Lucías Vermächtnis: Proben ihres seltenen Tumors geben Aufschluss über die Behandlungsresistenz dieser Krebsart

Lucía García war gerade acht Jahre alt, als bei ihr ein seltener, hochaggressiver und unheilbarer Hirntumor diagnostiziert wurde. Es handelte sich um ein diffuses intrinsisches Hirnstammgliom (DIPG), eine sehr seltene Krebsart – in Spanien werden jährlich kaum zwanzig Fälle diagnostiziert –, die jedoch das Immunsystem überlisten und allen verfügbaren Behandlungen entgehen kann. Das Mädchen starb ein Jahr nach der Diagnose, doch sie hinterließ ein Vermächtnis, das die Grundlage für eine Verbesserung der Prognose dieser verheerenden Krankheit legen kann: Proben ihres Tumors, die von ihrer Familie gespendet wurden, haben es der Wissenschaft ermöglicht, die Aggressivität dieser Krebsart zu untersuchen und auch mögliche therapeutische Angriffspunkte zu ihrer Zerstörung zu erforschen.

„Proben von Lucías Tumor waren sehr nützlich. Klinische Studien mit diesem Tumor haben sich bewährt“, sagt Ángel Montero, Leiter der Gruppe für pädiatrische Krebsbehandlung am Forschungsinstitut Sant Joan de Déu in Barcelona. Konkret hat der Forscher Proben des Tumors des Mädchens und anderer Patienten verwendet, um die Tricks des DIPG aufzudecken, mit denen es das Immunsystem überlistet. In einem kürzlich in der Fachzeitschrift Neuro-Oncology Advances veröffentlichten Artikel haben Forscher am Sant Joan de Déu entdeckt, dass dieser Tumor die ihn umgebenden Blutgefäße verstärkt, um das Eindringen jeglicher Behandlung zu verhindern, und außerdem Proteine ​​absondert, die ihn vor dem Immunsystem tarnen.

Lucía war acht Jahre alt, als sie unter seltsamen Kopfschmerzen litt. Sie waren unspezifisch, aber hartnäckig. Sie traten immer häufiger auf. Die Ärzte vermuteten, dass es einfach an ihrer Sehkraft liegen könnte. Doch eines Tages bemerkten ihre Eltern, dass auch ihre Zunge zu zucken begann und eines ihrer Augen seltsame Bewegungen machte, und brachten sie in die Notaufnahme. Eine MRT-Untersuchung brachte die Wahrheit ans Licht und die schlimmstmögliche Prognose: Ein Hirntumor war die Ursache.

Das kleine Mädchen wurde noch am selben Tag zur Behandlung ins Krankenhaus Sant Joan de Déu in Barcelona eingeliefert. Die Ärzte waren jedoch von Anfang an offen mit der Familie, erinnert sich Alfonso García, Lucías Vater: „Sie erklärten uns die Krankheit und auch ein wenig über den Ablauf. Und sie haben es auf den Punkt gebracht.“ Es gibt keine heilende Behandlung und die Lebenserwartung nach der Diagnose beträgt weniger als zwei Jahre.

Andrés Morales, Pflegedirektor am Kinderkrebszentrum in Sant Joan de Déu, sagt, die Diagnose DIPG sei „eine jener seltenen Situationen“, in denen das Ärzteteam sich mit der Familie zusammensetzt und ihr von Anfang an erklärt, dass es keine heilende Behandlung gibt. „Wenn wir feststellen, dass es sich um ein Hochrisiko-DIPG handelt, wissen wir, dass der Patient in neun von zehn Fällen innerhalb der ersten zwei Jahre stirbt. Und sie sterben mit dem Verlust ihrer neurologischen Fähigkeiten. Die Sterblichkeit ist nahezu universell, und die Familie sieht mit, wie sich der Zustand des Patienten verschlechtert. Das ist sehr hart“, betont Morales.

Mehr als ein Jahrzehnt ist vergangen, seit Lucía und ihre Familie zum ersten Mal die Türen von Sant Joan de Déu durchschritten, doch Montero hat noch lebhafte Erinnerungen an das kleine Mädchen, an den Besuch in seinem Labor, an die Hoffnungen, die in eine klinische Studie gesetzt wurden, an der das kleine Mädchen teilnahm – er ist kein Arzt, aber er war dabei, als ein Antitumor-Impfstoff an ihr getestet wurde. Die Jüngste war auch eine der ersten Patientinnen, bei der im Krankenhaus eine Hirnstammbiopsie durchgeführt wurde, erinnert er sich: „Ihr Tumor war unsere vierte Biopsie. Und sie war sehr wichtig, weil wir diesen Tumor entnehmen, im Labor verewigen, vergrößern, untersuchen, für viele Studien verwenden und ihn mit Dutzenden internationaler Labore teilen konnten. Dieser Tumor ist in etwa 40 oder 50 Laboren weltweit vorhanden“, betont Montero.

Lucía konnte es nicht sehen, aber dank der Tumorproben – die bei der Diagnose und auch nach ihrem Tod entnommen wurden – hat die Wissenschaft Fortschritte beim Verständnis dieser seltsamen Krebsart gemacht. Montero erklärt beispielsweise, dass es durch die Tumorgewebeproben vom Anfang und Ende des Prozesses möglich war, den Unterschied zwischen einem unbehandelten Tumor und der Entwicklung der bösartigen Zellen im Laufe der Zeit und nach verschiedenen Behandlungen zu erkennen – das Mädchen erhielt neben dem experimentellen Anti-Tumor-Impfstoff auch Chemotherapie und Strahlentherapie. „Das wichtigste Ergebnis ist, dass sich fast nichts ändert: Die ursprünglichen Tumoren sind weitgehend frei von Immunzellen, und die endgültigen Tumoren bleiben ohne Immunzellen bestehen. Da ist nichts passiert. Was ist der Grund? Wir können diese Tumoren mit keiner Behandlung erreichen. Und das ist der Schlüssel“, betont der Wissenschaftler.

Lucias Tumor befindet sich in etwa 40 bis 50 Laboren auf der ganzen Welt.

Ángel Montero, Wissenschaftler am Forschungsinstitut Sant Joan de Déu in Barcelona

Zusammen mit Spenden von dreißig weiteren Familien haben die Gehirngewebeproben des kleinen Mädchens Montero und ihrem Team geholfen, das Verhalten dieses Tumors noch tiefer zu erforschen und herauszufinden, warum diese bösartigen Zellen auf keine Behandlung ansprechen.

Durch die Analyse von Hirngewebe, Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und Blutproben von Patienten mit DIPG sowie durch In-vitro-Experimente mit menschlichen Zellen und Tiermodellen konnte das Wissenschaftlerteam von Sant Joan de Déu nachweisen, dass Tumorzellen alles um sie herum verändern. „Das Besondere an diesen Biopsiezellen ist, dass sie im Labor wachsen können. Wir haben gezeigt, dass alles, was den Tumor berührt, bösartig wird und protumoral wird, wenn wir sie mit anderen Zellen im Gehirn in Kontakt bringen, die theoretisch normale Zellen sind, wie zum Beispiel Makrophagen [eine Art von Zellen des Immunsystems].“, erklärt Montero.

Forscher haben herausgefunden, dass Tumorzellen zwei Proteine ​​absondern, die ihre Umgebung verändern, um dem Immunsystem zu entgehen. „Der Tumor sondert Substanzen in seine Mikroumgebung ab, die dazu führen, dass Makrophagen tumorfördernd wirken. Das heißt, diese Makrophagen bemerken plötzlich nichts mehr und inaktivieren tatsächlich alle Lymphozyten, die dorthin gelangen könnten“, erklärt er. Darüber hinaus führen diese Substanzen dazu, dass Blutgefäße noch dichter und undurchdringlicher werden: „Wenn die Blutgefäße in unserem Gehirn bereits besonders gut abgedichtet sind, um nicht vergiftet zu werden, sind diese Blutgefäße bei Vorhandensein eines Tumors noch isolierter: Sie sind noch dichter abgedichtet, um die Chemotherapie abzuwehren, und sie sondern Proteine ​​ab, die Lymphozyten inaktivieren. Mit anderen Worten: Es wird noch schlimmer“, beklagt der Wissenschaftler.

Mögliche therapeutische Ziele

Dieser Forschung zufolge verschanzt sich der Tumor hinter einer sehr robusten Mauer molekularer Mechanismen. Montero ist sich der Komplexität dieser Krankheit bewusst und bleibt dennoch optimistisch: „Wir haben zwei potenzielle therapeutische Angriffspunkte. Wir wissen jetzt, dass diese Blutgefäße und auch die Perizyten [Zellen in den Gefäßwänden] ein Protein namens B7H3 absondern. Und es gibt Anti-B7H3-Therapien auf dem wissenschaftlichen Markt. Mit anderen Worten: Jetzt kennt man den Feind und weiß, was ihn angreifen kann. Einerseits glaube ich, dass die Anti-B7H3-Therapie, die als Immuntherapie gilt, eine große Zukunft hat, und in Seattle gibt es bereits Forscher, die sie untersuchen. Andererseits ist die Blut-Hirn-Schranke intakter.“ „Daher müssen wir Medikamente entwickeln, die chemisch modifiziert sind, um in das Gewebe eindringen zu können“, überlegt der Wissenschaftler.

Für Morales sind all diese Erkenntnisse „neue Wege, die erforscht werden müssen“. Doch er wägt seine Erwartungen ab. „Zwischen Forschung und klinischer Praxis klafft eine Lücke. Die größte Schwierigkeit liegt in der Übertragung in die klinische Praxis. Es ist ein äußerst komplexer Prozess. Trotz unseres zunehmenden Verständnisses der Tumorbiologie hat sich die Behandlung in den letzten Jahren nicht wesentlich verändert. Nach fast 300 klinischen Studien hat sich die Überlebenskurve kaum verändert. Allerdings scheint es nun, dass die Immuntherapie bei einer Untergruppe von Patienten funktionieren könnte“, stellt er fest.

Alfonso García und Noelia Gómez, die Eltern der kleinen Lucía, setzen all ihre Hoffnungen in das Erbe ihrer Tochter. „Angesichts dieser Krankheit fühlt man sich als Eltern machtlos. Man kann nichts tun. Absolut nichts. Das hier ist immerhin etwas. Und man denkt, wenn es uns nicht geholfen hat, den Verlust unserer Tochter zu vermeiden, wird es zumindest anderen Familien in der Zukunft helfen“, gibt García zu. „Vielleicht ist es noch ein langer Weg, bis ein Heilmittel für diese Krankheit gefunden ist, aber die Forschung kann vielen anderen Krankheiten helfen, und das ist mir sehr wertvoll“, fügt die Mutter hinzu.

Dieser erste Besuch von Lucía und ihrer Familie in Monteros Labor hinterließ einen wissenschaftlichen Eindruck, der noch nicht endgültig geklärt ist. Proben des Tumors des kleinen Mädchens werden weiterhin an Labore auf der ganzen Welt verschickt, aber während der Krankheit des kleinen Mädchens entdeckte auch ihr damals zehnjähriger Bruder Sete „eine Welt der Wissenschaft, von der ich nicht wusste, dass es sie gibt“, sagen die Eltern. Und dort hat sich etwas festgesetzt, denn heute studiert der junge Mann Biotechnologie an der Universität und hat gerade einen Forschungsaufenthalt bei Montero absolviert, in demselben Labor, das er vor zehn Jahren zum ersten Mal mit seiner Schwester besucht hatte.