Comment un essai cétogène a déclenché une nouvelle guerre dans le monde de la nutrition

Dès qu'on parle du régime cétogène , on parle forcément de bœuf. Mais cette fois, c'est différent. Une nouvelle étude sur les effets de ce régime a semé la frénésie dans le milieu de la nutrition. Les chercheurs à l'origine de l'étude affirment qu'elle confirme les vertus du régime cétogène pour la santé ; ses détracteurs affirment que la recherche démontre exactement le contraire. S'ensuivent des querelles publiques sur les réseaux sociaux, des questions sur la rigueur de l'étude et des appels à son retrait. « C'est un véritable désastre », déclare Kevin Klatt, assistant de recherche et chargé de cours au Département des sciences de la nutrition et de toxicologie de l'Université de Californie à Berkeley.

Publié le 7 avril dans JACC: Advances , l'article examine le lien entre cholestérol et régime cétogène, une pratique consistant à consommer des aliments faibles en glucides et riches en lipides pour tenter de mettre l'organisme en état de cétose, où les cellules brûlent les graisses plutôt que les glucides pour produire de l'énergie. Le régime cétogène est devenu une stratégie populaire utilisée par des millions de personnes pour perdre du poids, bien que ses détracteurs s'interrogent sur la santé d'une consommation régulière de grandes quantités de lipides.

En abordant cette question au cœur de l'étude, celle-ci a suscité une attention considérable. Altmetric, qui mesure l'attention qu'une publication reçoit dans la presse et sur les réseaux sociaux, la place parmi les 5 % les plus importants des articles qu'elle suit, soit plus de 24 millions de recherches. La majeure partie de l'attention provient de X.

Selon certains partisans du régime cétogène, les conclusions de l'étude constituent un pas en avant vers la réfutation de la théorie largement répandue selon laquelle le cholestérol LDL, également appelé « lipoprotéines de basse densité » ou « mauvais » cholestérol, serait lié aux maladies cardiaques et autres affections cardiovasculaires. Infirmer cette hypothèse remettrait en cause les recommandations médicales de longue date préconisant de maintenir un faible taux de cholestérol LDL et pourrait remettre en question les règles en matière de consommation d'aliments gras.

L'essai a recruté 100 sujets en bonne santé, mais suivant un régime cétogène depuis au moins deux ans, présentant de ce fait un taux de cholestérol sanguin anormalement élevé. Les patients présentant ces caractéristiques, mais d'autres signes de bonne santé cardiométabolique (morphologie svelte, faible masse grasse, hypotension artérielle et bonne sensibilité à l'insuline) sont parfois appelés hyper-répondeurs de masse maigre (HRMM). L'étude visait à déterminer si sa cohorte de HRMM développait des dépôts graisseux, appelés plaques, dans leurs artères, un risque connu chez les personnes présentant un taux élevé de cholestérol LDL. Les participants ont été suivis pendant un an, durant lequel ils ont poursuivi leur régime cétogène, et leurs niveaux de plaques ont été observés au début et à la fin de l'étude.

L'un des auteurs de l'étude est Dave Feldman, ingénieur logiciel et entrepreneur sans formation médicale, qui se consacre à tout ce qui touche au régime cétogène et au cholestérol. Dans un courriel adressé à WIRED, Feldman a affirmé avoir inventé le terme « hyper-répondeurs de masse maigre » en 2017. Par le passé, il a organisé ses propres expériences – sans l'avis d'un comité d'évaluation institutionnel, qui, dans les expériences formelles, sert à garantir le comportement éthique et le bien-être des participants – afin d'attirer l'attention des scientifiques et de les inciter à étudier les LMHR. L'association caritative de Feldman, la Citizen Science Foundation , a financé participativement cette étude récente, menée par l'organisme de recherche californien Lundquist Institute, avec un comité d'évaluation institutionnel.

Dans une vidéo diffusée sur X le jour de la parution de l'article, Feldman a affirmé que l'étude n'avait trouvé aucune association entre le cholestérol LDL et la plaque chez les patients, ni entre l'apolipoprotéine B (ApoB) et la plaque. (L'ApoB contribue au transport des molécules de graisse dans l'organisme, et des niveaux élevés de celle-ci sont associés aux maladies cardiovasculaires.) Ces prétendues conclusions contredisent de nombreuses preuves déjà existantes suggérant un lien de cause à effet entre le LDL et l'ApoB et le développement de la plaque dans les artères. Selon Feldman, l'étude montre que malgré leurs niveaux élevés de cholestérol LDL, le régime cétogène des patients n'augmentait pas leur risque de plaque.

Cependant, de nombreux médecins et chercheurs sont arrivés à la conclusion opposée en examinant ces travaux. Le7 mai , JACC: Advances a publié une version préliminaire d'une lettre à la rédaction, rédigée par deux chercheurs spécialisés en nutrition, Miguel López-Moreno et José Francisco López-Gil . Ils ont souligné les préoccupations concernant l'étude, notamment ce qu'ils ont qualifié de « rapport sélectif » des données, l'absence de groupe de comparaison, la validité de la modélisation statistique utilisée et la faiblesse de l'utilisation d'une période d'un an.

L'étude a également été vivement critiquée pour avoir semblé masquer son objectif initial. Initialement, elle devait examiner la variation en pourcentage du volume de plaque non calcifiée (VPN) – plaque molle non encore durcie à l'intérieur des vaisseaux sanguins des participants – au cours de l'étude. Un graphique de l'évolution du VPN figurait dans l'article, mais les mesures n'étaient ni fournies ni mentionnées. Au lieu de cela, l'article a finalement proposé une analyse exploratoire – selon laquelle l'ApoB ne génère pas de plaque – « ce qui était improbable au vu des données disponibles », explique Spencer Nadolsky, médecin du Michigan spécialisé en médecine de l'obésité et en lipidologie.

Cela signifie que l'article « n'aurait pas dû être soumis à l'évaluation par les pairs », estime Nadolsky. Si les chercheurs omettent l'objectif visé d'une étude, les critiques affirment qu'ils pourraient ensuite rassembler des données une fois l'expérience terminée, sans clarifier ce qu'ils recherchaient initialement, et tenter de les faire passer pour des preuves. L'étude n'ayant pas été conçue pour examiner l'hypothèse alternative de l'analyse explicative, les données utilisées pour l'étayer peuvent présenter des failles : des biais dans la manière dont elles ont été obtenues, ou une quantité insuffisante pour parvenir à une conclusion solide.

« C'est la première chose à ne pas faire », explique Nadolsky à propos de cette décision de changer d'orientation. « C'est pourquoi nous les attaquons. »

« Les désaccords d'interprétation sont loin d'être rares en sciences nutritionnelles », a écrit Adrian Soto-Mota, auteur principal de l'étude, en réponse à une demande de commentaires de WIRED. Il souligne que toutes les limites de la conception de l'étude ont été reconnues dans l'article et précise que l'utilisation du modèle statistique alternatif proposé par López-Moreno et López-Gil a néanmoins corroboré les conclusions de l'article.

Soto-Mata affirme également que l'objectif n'a pas été modifié. Les variations de la VPN des participants étaient représentées sur le graphique, précise-t-il, et précise que ces variations ont été utilisées dans « presque toutes les analyses de notre article ». De plus, il affirme qu'il est erroné de qualifier d'invraisemblable l'analyse selon laquelle l'ApoB ne génère pas de plaques, compte tenu des données recueillies. « Notre analyse a été réalisée par deux experts en analyse de données et a été revue de manière indépendante par un expert en statistiques lors du processus d'évaluation par les pairs », précise-t-il.

Nadolsky a cependant demandé le retrait de l'article et a co-rédigé une réponse à l'étude , publiée sous forme de prépublication, qui conteste, entre autres, les conclusions, l'interprétation et l'analyse statistique de l'article. La réponse affirme que les conclusions de l'étude – un « exemple flagrant de manipulation scientifique » – ne sont pas étayées par les données et risquent de désinformer médecins et patients sur les risques d'un régime riche en graisses.

« Rien n’a été inventé et nos conclusions sont restées inchangées après de multiples analyses de sensibilité et un examen indépendant des données par des experts », explique Soto-Mota.

Ce qui distingue les critiques de Nadolsky de celles des autres, c'est qu'il a participé à la conception de l'étude. Feldman et Nadolsky avaient échangé des opinions en ligne pendant des années au sujet des risques liés à l'hypercholestérolémie, Feldman suggérant que le consensus traditionnel sur ces risques pourrait être erroné, en particulier pour la population LMHR.

Au lieu de cela, Feldman a proposé une nouvelle théorie alternative – le modèle énergétique lipidique – que lui et certains de ses coauteurs de l’article actuel ont décrit dans une étude publiée dans Metabolites en 2022. Dans cette théorie non prouvée, on pense qu’un taux élevé de LDL n’est pas préoccupant chez les LMHR, car leur corps est devenu plus efficace dans le transport du cholestérol tout en fonctionnant principalement avec de la graisse.

Nadolsky, bien que croyant au consensus sur le cholestérol, était toujours intéressé à obtenir des données sur les effets du cholestérol LDL sur les LMHR, et une étude examinant la théorie de Feldman était un moyen de tendre la main à l'autre côté de l'allée pour les obtenir.

Mais la réalisation d'une étude visant à tester l'hypothèse de Feldman s'est heurtée à des difficultés, explique Nadolsky. Elle serait rejetée par un comité d'éthique institutionnel, car elle obligerait les personnes présentant un taux de cholestérol LDL extrêmement élevé à ne pas être traitées, alors que ce phénomène est connu pour être potentiellement dangereux. Une solution de contournement consisterait toutefois à observer la progression des plaques chez les personnes souffrant d'hypercholestérolémie d'origine alimentaire (cholestérol LDL élevé dû à un régime cétogène) et refusant les médicaments hypolipidémiants.

Le recrutement et la promotion de l'étude ont été effectués sur X via le hashtag #LMHRstudy , ainsi que sur le groupe Facebook LMHR de Feldman, qui appelait également à des dons. C'est au cours de ce processus que Nadolsky a commencé à s'inquiéter. Lors du recrutement, Feldman a également présenté certaines données préliminaires lors d'une conférence sur les régimes faibles en glucides , les utilisant « pour tenter de démontrer que le phénotype [LMHR] était bénin, car la plupart des individus semblaient ne pas avoir de plaque au départ », explique Nadolsky. Il affirme que Feldman procédait ainsi pour recruter davantage de sujets et de dons pour la recherche ; mais en réalité, il s'agissait de présenter les prétendues conclusions de la recherche avant qu'elle ne soit correctement menée.

À ce stade, Nadolsky a consulté plusieurs scientifiques et chercheurs extérieurs à l'étude, qui lui ont conseillé de se défaire du projet. « Il était clair qu'il y aurait une manipulation, quelles que soient les données », affirme Nadolsky. Il a déposé une plainte auprès du comité d'éthique institutionnel supervisant l'étude, pour des raisons éthiques. Selon Soto-Mata, le comité a « autorisé la poursuite de l'étude après avoir conclu qu'aucune transgression éthique n'avait été commise ». L'Institut Lundquist n'a pas répondu à une demande de commentaires de WIRED.

Alors que l’étude était encore en phase de recrutement, Nadolsky a quitté l’équipe.

Klatt, de l'Université de Californie à Berkeley, est extrêmement compétent en recherche nutritionnelle et dans les débats actuels en ligne autour du cholestérol. Il a écrit sur cette étude et ses retombées dans son Substack personnel, et considère Nadolsky comme un ami. Klatt a discuté de l'étude avec Nadolsky pendant son déroulement, et de nombreux aspects l'ont préoccupé.

Klatt a soulevé des questions de biais non divulgués auprès de l'Institut Lundquist, hôte de l'essai, ainsi que l'« intérêt direct » de Dave Feldman dans les résultats de l'étude, qui n'ont pas été divulgués correctement, affirmant qu'il était « une partie en conflit d'intérêts sans formation en sciences biomédicales ». Son courriel à l'Institut concernant ces questions est resté sans réponse. « Je pense que cette étude est devenue extrêmement contraire à l'éthique », déclare Klatt.

« Tous les auteurs ont respecté les directives de divulgation des conflits d'intérêts imposées par la revue », explique Soto-Mata. « Notre étude a été examinée, approuvée et supervisée de manière indépendante par un comité d'éthique de la recherche composé d'experts. Toutes ses recommandations ont été suivies et toutes ses normes ont été respectées. »

Alors que certains chercheurs et médecins critiquent l'étude ou l'utilisent pour démontrer que le régime cétogène peut avoir des effets indésirables, Klatt n'en tire aucune conclusion définitive. « Les discussions se font à bâtons rompus », dit-il. Globalement, deux camps se distinguent : l'un pense que l'hypothèse lipidique traditionnelle est valable, l'autre que le nouveau modèle lipidique-énergie pourrait fonctionner. Klatt se place dans un troisième camp et se demande : « Pourquoi essayons-nous d'interpréter cette étude ? »

« Je suis rédacteur à l'American Journal of Clinical Nutrition », explique Klatt, « et j'aimerais croire que nous aurions rejeté cette étude d'emblée, sans même la soumettre à un examen par les pairs, car elle présente de nombreux problèmes évidents. » Il craint que des personnes utilisent cette étude erronée comme preuve que le consensus sur les risques du cholestérol LDL a été « démenti », ce qui n'est pas le cas.

L'un des coauteurs de l'étude, Matthew Budoff, professeur de médecine à l'UCLA et chercheur à l'Institut Lundquist, a reconnu dans un courriel adressé à WIRED que les données sur les réseaux sociaux avaient fait l'objet d'un « examen minutieux et approfondi », dépassant les attentes au vu de mes publications antérieures. Il a précisé que l'équipe de recherche souhaitait que l'article intègre des corrections, mais que cela était laissé à la discrétion de la revue. Une réponse des coauteurs à la lettre à la rédaction clarifie certains points, a-t-il écrit.

Cette réponse à la lettre à la rédaction a été publiée et révèle que les données de l'étude pourraient finalement corroborer la position conventionnelle concernant le risque de cholestérol. Les auteurs de l'étude indiquent que la variation médiane globale de la VCN chez les participants – l'augmentation du type de plaque que l'étude était censée étudier, mais qui n'était initialement pas explicitement quantifiée dans l'article – atteignait le chiffre alarmant de 42,8 %. La réponse précise ensuite que les résultats de l'étude étaient « compatibles avec un rôle causal de l'ApoB dans l'athérosclérose » – l'accumulation de graisse dans les artères – qu'ils ont « reconnu et étayé dans des publications précédentes ». La lettre précise que l'omission de mentionner ce pourcentage d'augmentation de la VCN « était un oubli sincère, et non une publication sélective intentionnelle ».

Mais cette concession intervient après que le cheval se soit enfui. L'hypothèse de Feldman apparaît déjà dans les recherches du grand public : le régime cétogène figure parmi les régimes les plus recherchés sur Google ces dernières années, et les produits cétogènes constituent une industrie en pleine expansion, pesant plusieurs milliards de dollars. Répondant à la question « Qu'est-ce qui est spécial chez les hyper-répondeurs de masse maigre », ChatGPT fournit le modèle lipido-énergie, l'argument de Feldman contre le consensus sur le cholestérol, parmi les premières explications de la controverse et de l'intérêt suscités. Un documentaire sur le cholestérol est également en préparation, retraçant l'expérience personnelle de Feldman et ses recherches, dont cette étude, et dont Feldman prédit qu'il sera disponible sur une grande plateforme de streaming cette année.