Decenni dopo, gli SSRI rimangono avvolti nel mistero e nel dibattito

Nel 2006, un nuovo studio sugli antidepressivi stava facendonotizia per i suoi risultati promettenti: due terzi dei partecipanti che avevano provato diversi antidepressivi si erano ripresi dai sintomi della depressione in meno di un anno. I risultati sembravano offrire speranza alle decine di milioni di americani che soffrono di depressione.

Ma Henry Edmund "Ed" Pigott, allora psicologo privato, non ci credeva. Dopo aver approfondito lo studio – un importante studio condotto dai National Institutes of Health su 4.000 pazienti – si convinse che i metodi dei ricercatori ne gonfiassero notevolmente i risultati, quasi raddoppiandoli. In altre parole, i farmaci potevano funzionare, ma non per un numero di persone pari a quello suggerito dallo studio.

"Una volta iniziato, ho pensato: 'Ok, questa cosa deve essere davvero resa pubblica'", ha detto Pigott, ora in pensione. Il suo sospetto ha innescato una ricerca durata due decenni per ottenere una revisione o una ritrattazione dagli autori dello studio del NIH, il cui lavoro aveva ricevuto 35 milioni di dollari di finanziamenti federali. Nel 2023, Pigott e colleghi hanno pubblicato una nuova analisi dei dati del NIH su BMJ Open, scoprendo che i tassi di remissione dello studio originale erano circa la metà di quelli riportati.

Pigott non è contrario all'uso massiccio di antidepressivi: ha affermato di voler solo che i pazienti ne comprendano appieno i rischi e i benefici. Molti esperti e medici sottolineano che gli antidepressivi sono farmaci salvavita. David Matuskey, psichiatra e professore associato alla Yale University, li ha descritti come strumenti vitali per aiutare i pazienti in disperato bisogno: "È uno strumento perfetto? No, ma è importante".

Questi farmaci sono ormai ampiamente prescritti negli Stati Uniti. Secondo i dati del 2020, circa il 13% degli adulti americani assume regolarmente un antidepressivo, il più comune dei quali sono gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), così chiamati perché agiscono aumentando i livelli complessivi di serotonina, un neurotrasmettitore, nel cervello.

Tuttavia, restano ancora dubbi su come esattamente gli antidepressivi riescano ad alleviare i sintomi della depressione, che possono includere sentimenti persistenti di disperazione, scarsa energia e pensieri suicidi. Negli ultimi anni, i farmaci sono stati criticati anche per i potenziali effetti collaterali , come perdita della libido e vertigini, mentre alcuni pazienti manifestano effetti di astinenza quando interrompono l'assunzione.

Tra i critici più accesi c'è stato Robert F. Kennedy Jr., che ha rilasciato numerose dichiarazioni sulla prescrizione eccessiva di antidepressivi, in particolare tra i bambini. I sostenitori ora temono che l'influenza di Kennedy come segretario del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti possa limitare l'accesso dei pazienti agli SSRI. In un ordine esecutivo firmato a febbraio, il presidente Donald J. Trump ha istituito la Commissione Make America Healthy Again, che, tra le altre direttive, avrebbe dovuto "valutare la prevalenza e la minaccia rappresentata dalla prescrizione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina", insieme a stabilizzatori dell'umore e altri farmaci.

"Questi non sono farmaci innocui. Hanno un potenziale di benefici e danni. Bisogna valutare attentamente questi rischi."

L'American Psychiatric Association, il National Network of Depression Centers e altre organizzazioni hanno replicato : la sicurezza e l'efficacia degli antidepressivi sono state chiaramente dimostrate attraverso decenni di rigorosi studi, hanno scritto. Hanno inoltre espresso preoccupazione per il fatto che la Commissione MAHA "metta ingiustamente in dubbio questa ricerca".

Ma altri ricercatori ammettono che un certo grado di dubbio, o quantomeno di incertezza, perseguita gli SSRI da decenni, non solo in termini di potenziali benefici ed effetti collaterali, ma persino del loro meccanismo d'azione di base. Rifaat El-Mallakh, a capo del Mood Disorders Research Program presso il Depression Center dell'Università di Louisville, ha affermato che, sebbene molti medici ritengano che gli antidepressivi aiutino i loro pazienti, "nessuno è mai stato soddisfatto della loro efficacia".

Per Pigott, questo significa che sono necessarie ulteriori e migliori ricerche, finalmente.

"Questi non sono farmaci innocui. Hanno un potenziale di benefici e danni", ha detto Pigott. "Bisogna valutare attentamente questi rischi."

Fino agli anni '50, erano disponibili poche opzioni farmacologiche per trattare la depressione. All'epoca, le teorie psicoanalitiche di Freud e di altri che enfatizzavano il ruolo della mente inconscia erano dominanti, ma alcuni clinici stavano sviluppando categorizzazioni mediche delle condizioni mentali e procedure come la terapia elettroconvulsiva e la lobotomia orientavano verso rimedi somatici, ovvero focalizzati sul corpo fisico piuttosto che sulla psicologia o sulle emozioni.

I primi farmaci furono scoperti in modo piuttosto casuale. Un farmaco, l'iproniazide , veniva utilizzato per trattare la tubercolosi quando i medici si resero conto che aiutava a migliorare l'umore dei pazienti. Fu prescritto off-label come antidepressivo solo per pochi anni, prima che i ricercatori si rendessero conto che poteva danneggiare gravemente il fegato.

Seguirono altre scoperte farmacologiche, tra cui i primi antidepressivi triciclici, farmaci che riducono l'assorbimento di neurotrasmettitori chiamati catecolamine. Ma gli effetti avversi andavano dalla vista offuscata alla secchezza delle fauci fino a conseguenze più gravi. Gli adulti potevano andare incontro a un'overdose fatale se assumevano una dose sufficiente per due settimane in una sola volta, ha affermato Siegfried Kasper, professore emerito di psichiatria presso l'Università di Medicina di Vienna, in Austria. Se un bambino trovava la medicina dei genitori e ne assumeva una sola dose giornaliera, poteva morire.

Perché, dopo quasi 40 anni di esistenza e un ampio sostegno tra gli psichiatri, i benefici e i rischi, l'efficacia e persino il meccanismo d'azione degli SSRI sono ancora così fortemente dibattuti?

Quando i medici iniziarono a prescrivere questi farmaci ai pazienti negli anni '60, due visioni della biochimica cerebrale si unirono per offrire nuovi modelli per la depressione. Una fu frutto dell'ingegno di Joseph J. Schildkraut, un ricercatore di Brooklyn che trascorse gran parte della sua carriera all'Università di Harvard e al Massachusetts Mental Health Center. Schildkraut aveva inizialmente progettato di diventare psicoanalista, ma completò la formazione proprio quando gli antidepressivi triciclici iniziarono a essere utilizzati. Iniziò a esplorare il ruolo della farmacologia nel trattamento della depressione e nel 1965 pubblicò unarticolo fondamentale in cui postulava che la depressione insorgesse a causa di bassi livelli di alcune sostanze neurochimiche, evidenziando il ruolo di una di queste, la noradrenalina. Secondo David Healy, psichiatra e storico del settore, l'articolo di Schildkraut "definì l'era psicofarmacologica".

Più o meno nello stesso periodo, uno psichiatra di nome Alec Coppen lavorava nel Regno Unito. Era una figura meno carismatica, secondo Kasper, che all'epoca era un giovane ricercatore. "Alec Coppen non comunicava molto bene", disse. "Era un tipo intelligente, ma Schildkraut era un comunicatore eccellente". Coppen era interessato ai disturbi dell'umore e studiò l'effetto del litio sulla depressione maggiore e sul disturbo bipolare, e il ruolo dello squilibrio della serotonina come causa di depressione. Il suo articolo del 1967, intitolato "The Biochemistry of Affective Disorders", passava in rassegna gli studi sulla reserpina, l'iproniazide e altri farmaci di recente scoperta, e ipotizzava che bassi livelli di un diverso neurotrasmettitore, la serotonina, potessero essere alla base della depressione.

Questa idea prese piede nell'industria farmaceutica, che si mise alla ricerca di una pillola che potesse risolvere lo squilibrio chimico.

Ci vollero altri 20 anni prima che un SSRI arrivasse sul mercato statunitense: il primo SSRI, il Prozac. Gli psichiatri ne furono entusiasti. I pazienti potevano tollerare dosi più elevate rispetto ai farmaci precedenti; un'overdose fatale rappresentava un rischio molto minore. Gli SSRI avevano altri effetti collaterali minori, ma all'epoca, disse Kasper, il loro arrivo fu "una grande rivoluzione". (Da allora sono disponibili altri SSRI, tra cui Zoloft, Paxil, Celexa e Lexapro.)

David T. Wong, che ha contribuito allo sviluppo del Prozac presso la casa farmaceutica Eli Lilly, ha descritto i profondi effetti di tale sviluppo in un resoconto scritto in collaborazione e pubblicato su Nature Reviews : "Numerose vite sono state salvate dal suicidio grazie all'uso diffuso di questi farmaci, così come molte relazioni sono state ripristinate e carriere salvate".

Wong e i suoi colleghi hanno spiegato che l'idea di dover aumentare la serotonina ha contribuito a ridurre lo stigma che circonda la depressione. "Avere una logica biologica di base per un trattamento – ovvero la modulazione della funzione serotoninergica – ha anche contribuito a migliorare la comprensione pubblica del ruolo dei professionisti della salute mentale", hanno scritto, "poiché ha fornito una base chiara per discutere la biologia di un disturbo psichiatrico".

E questi farmaci hanno davvero aiutato le persone, ha detto El-Mallakh, che ha assistito in prima persona alla loro introduzione lavorando sul campo negli anni '90 e ne apprezza ancora oggi il ruolo. Gli SSRI non erano più efficaci dei triciclici, ma "avevano meno effetti collaterali ed erano generalmente più sicuri", ha dichiarato a Undark.

Le persone che assumono antidepressivi ne testimoniano spesso l'efficacia. Maura Kelly, una scrittrice che ha descritto la sua esperienza con gli antidepressivi su The Atlantic, ha raccontato a Undark via email che i farmaci l'hanno aiutata a sentirsi meno disperata e a ricostruire molti aspetti della sua vita. Ma ci sono voluti quasi vent'anni per ricevere una diagnosi e una cura accurate, e per trovare il farmaco giusto. La depressione "mi ha davvero stravolto la vita e se non avessi ricevuto cure, mi avrebbe uccisa – ho pensato molto al suicidio", ha scritto. "Posso solo immaginare quanto sia difficile per le persone che non hanno una solida istruzione, che non hanno la sicurezza, la sicurezza o il linguaggio per convincere i medici ad aiutarle".

Hannah Gurholt, una studentessa laureata di 26 anni, ha scritto un saggio sulla rivista Science descrivendo come gli antidepressivi avessero placato la sua ansia. "Non avere pensieri ossessivi e riuscire a dormire tutta la notte è una grande vittoria per me", ha dichiarato a Undark.

E gli psichiatri sottolineano che la ricerca supporta queste esperienze. Tra la serie di studi scientifici che hanno dimostrato che gli SSRI migliorano la salute mentale delle persone sia nella vita reale che in laboratorio, c'è il progetto finanziato dal NIH che Pigott ha scoperto sul suo giornale del mattino. Soprannominato STAR*D – acronimo di "Alternative di trattamento sequenziale per alleviare la depressione" – è stato descritto dal NIH come "lo studio più ampio e lungo mai condotto per valutare il trattamento della depressione". Nello sviluppo del suo protocollo, i ricercatori hanno mirato a imitare le condizioni del mondo reale e hanno incluso pazienti affetti da altre patologie oltre alla depressione. In un riassunto per i medici, hanno anche offerto delle linee guida che i medici potevano seguire se un paziente non si fosse inizialmente ripreso.

Il progetto ha delineato un approccio in quattro fasi, riassunto in un articolo del 2006 che ne ha fornito una panoramica dei risultati. Al livello uno, i pazienti hanno ricevuto citalopram, un SSRI noto anche con il nome commerciale Celexa ; circa il 37% dei pazienti si è ripreso dopo sei settimane e mezzo. Coloro che non hanno superato il livello due sono passati al livello due, dove avevano a disposizione sette opzioni terapeutiche, tra cui continuare a prendere Celexa e aggiungere uno degli antidepressivi disponibili, passare a un altro farmaco o passare alla terapia cognitiva (sebbene solo una piccola percentuale abbia scelto la psicoterapia); in questo caso, circa il 30% di questi pazienti ha ottenuto un miglioramento. Coloro che non hanno superato il livello tre sono passati ad altri tipi di antidepressivi, inclusi i triciclici, oppure hanno potuto integrare il trattamento con litio o l'ormone tiroideo Cytomel; circa il 14% ha ottenuto la remissione dei sintomi depressivi.

I pazienti che continuavano a manifestare sintomi depressivi venivano considerati altamente resistenti al trattamento e progredivano al livello quattro, in cui i ricercatori offrivano trattamenti più aggressivi. Solo il 13% di questi pazienti ha ottenuto miglioramenti nella fase finale.

Non c'era un braccio placebo perché i trattamenti in esame erano già noti per la loro efficacia, ha affermato Michael Thase, uno dei ricercatori coinvolti nello studio STAR*D. L'obiettivo della ricerca era studiare l'efficacia relativa di diversi regimi terapeutici dopo il fallimento di un primo trattamento.

Ma complessivamente il tasso di remissione è stato del 67%.

Da allora , questa scoperta è stata regolarmente citata da scienziati e media . Pigott ha osservato che nel 2009 , l'allora direttore del National Institute of Mental Health, Thomas Insel, scrisse che alla fine dello studio di 12 mesi "con un massimo di quattro fasi di trattamento, circa il 70% dei partecipanti era in remissione". L'anno scorso, il New York Times ha affermato che "quasi il 70% delle persone era scomparso dai sintomi dopo il quarto antidepressivo". A maggio di quest'anno, l' articolo principale dello studio era stato citato oltre 1.800 volte secondo PubMed.

Questi farmaci hanno davvero aiutato le persone, ha affermato Rifaat El-Mallakh, che ha assistito in prima persona alla loro introduzione mentre lavorava sul campo negli anni '90 e che ancora oggi ne apprezza il ruolo.

I ricercatori, guidati da Augustus Rush, ora professore emerito alla Duke University, scrissero nel 2008 che il farmaco utilizzato non era importante quanto l'approccio: somministrare ai pazienti dosi adeguate di farmaco, monitorare sintomi ed effetti collaterali, aggiustare il regime terapeutico e, se necessario, cambiare farmaco dopo aver lasciato trascorrere un tempo adeguato. In un articolo di sintesi che forniva consigli pratici ai medici, i ricercatori scrissero che "la depressione può essere trattata con successo dai medici di medicina generale in condizioni 'reali'". (Rush rifiutò di rilasciare un'intervista a Undark e invece fornì via email due risposte alle critiche di STAR*D già pubblicate .)

Il progetto ha costituito la base di decine di pubblicazioni e da allora è rimasto un punto di riferimento per gli psichiatri. Un recente articolo di medici statunitensi sulla depressione in bambini e adolescenti ha descritto STAR*D come uno studio " storico " su adulti con depressione. Un'analisi europea del 2021 che ha esaminato la depressione resistente al trattamento ha definito il progetto statunitense "il più grande studio di trattamento multifase su pazienti con depressione fino ad oggi", che "ha fornito informazioni chiave sull'insuccesso del trattamento in ambito clinico".

STAR*D è ancora presente in conferenze e materiale didattico sulla depressione, ha affermato John J. Miller, psichiatra e caporedattore di Psychiatric Times, una rivista di settore. "È stato uno studio molto costoso e ha coinvolto così tanti algoritmi diversi", ha dichiarato a Undark via email. "Con il clima attuale, non sembra che avremo un altro 'STAR*D' a breve".

Fin dall'inizio, i critici degli antidepressivi hanno evidenziato una serie di potenziali effetti collaterali, che vanno dalla rarissima possibilità di danni cerebrali e un aumento del rischio di suicidio, a quelli più comuni come la perdita della libido. Altri mettono in dubbio l'efficacia dei farmaci. Già nel 1999, Irving Kirsch, docente ad Harvard, iniziò a esplorare il ruolo dell'effetto placebo negli studi sugli antidepressivi, affermando che la risposta placebo ai farmaci era maggiore di qualsiasi effetto farmacologico. Kirsch, coautore dell'articolo di Pigott del 2023, pubblicò in seguito "The Emperor's New Drugs", un articolo e poi un libro basato su dati ottenuti dalla Food and Drug Administration statunitense, che scoprirono che l'impatto degli antidepressivi non era molto maggiore dell'effetto placebo.

Nel 2017, un team di ricercatori danesi (che aveva collaborato anche con Kirsch) ha concluso che , rispetto al placebo, gli effetti collaterali degli SSRI sembravano superare "qualsiasi potenziale piccolo effetto benefico". Più recentemente, un piccolo gruppo di ricercatori ha richiamato l'attenzione sul fatto che le ipotesi su cui si basa la comprensione di questi farmaci non sono mai state dimostrate.

Prima che Pigott intraprendesse il suo progetto di rivalutazione dei dati STAR*D, sapeva poco di antidepressivi e non aveva pregiudizi nei loro confronti, ha affermato. (Come psicologo, non prescrive farmaci.) Negli anni '80 e '90, si è spesso occupato di pazienti suicidi presso un servizio di intervento in caso di crisi da lui stesso fondato, dove lavorava con due psichiatri che gli prescrivevano regolarmente i farmaci. "Ho degli amici psichiatri, davvero", ha detto ridendo. "Non sono contro la psichiatria."

Ma dopo aver individuato quelli che considerava gravi difetti nel modo in cui gli autori di STAR*D riportavano i loro risultati, e dopo quella che descrisse come "una vera ossessione", elaborò la sua rianalisi. Nei due anni successivi, collaborò con altri ricercatori e pubblicò una revisione della ricerca sugli antidepressivi. Nel 2011, entrò in contatto con Kirsch e nel 2023 il gruppo pubblicò la sua rianalisi su BMJ Open, una rivista di medicina generale sottoposta a revisione paritaria.

Sebbene Pigott e i suoi colleghi abbiano evidenziato diverse problematiche nello studio, le loro principali critiche riguardavano la metodologia. I ricercatori hanno osservato che il protocollo dello STAR*D proponeva l'uso di una scala per valutare i sintomi, la Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD o HAM-D ), come misura primaria di esito, ma nell'articolo di sintesi principale utilizzava una misura secondaria, il Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report (QIDS-SR), per riportare i tassi di remissione. La HRSD era in cieco e condotta telefonicamente, mentre la QIDS-SR veniva riportata dal paziente presso l'ambulatorio del medico, rendendo il resoconto più vulnerabile a sovrastima o bias. E le differenze tra i due erano evidenti: quando Pigott applicava la scala di Hamilton ai dati, il tasso cumulativo di remissione dei pazienti scendeva dal 67% al 35%.

"Potrebbe essere stato un errore in buona fede da parte loro", ha detto Pigott a proposito del calo statistico. Ha detto di non riuscire a immaginare gli investigatori seduti a un tavolo che scelgono di falsificare i dati. Ma avrebbero dovuto correggere l'errore una volta che è stato segnalato, ha aggiunto, e "ora sono complici".

"Questa è l'accusa: abbiamo violato il protocollo per gonfiare i tassi", ha affermato Thase, uno dei ricercatori del progetto STAR*D e professore di psichiatria all'Università della Pennsylvania. (Thase, come alcuni altri ricercatori che si sono espressi a favore degli antidepressivi in ​​questo articolo, ha lavorato come consulente per aziende farmaceutiche che producono antidepressivi. El-Mallakh ha dichiarato in alcune pubblicazioni di essere relatore per diverse aziende farmaceutiche). Ha spiegato a Undark che c'era una semplice ragione per cui il team aveva utilizzato la misura QIDS anziché l'HRSD nello studio del 2006: i ricercatori hanno misurato l'HRSD all'inizio e alla fine del progetto, ma il QIDS è stato misurato più frequentemente. E sebbene l'HRSD dovesse essere la misura primaria dell'esito, ha affermato Thase, alcuni pazienti non erano disponibili per l'HRSD finale quando i loro dati QIDS indicavano la remissione. Nel loro studio di sintesi del 2006, i ricercatori volevano utilizzare tutti i partecipanti disponibili e valutare gli esiti a lungo termine. La misura QIDS ha permesso loro di presentare i risultati di un maggior numero di pazienti, compresi quelli che non avevano risposto a una misura HRSD, ha affermato. "Queste auto-segnalazioni riflettono effettivamente le condizioni del paziente", ha aggiunto. "Non sono dati falsi, sono gli stessi dati, solo da un punto di vista diverso".

Thase ha affermato che le richieste di ritrattazione avevano un tono accusatorio. È stata, ha detto, "l'unica volta nella mia quarantennale carriera che è successo".

Nel 2023 e nel 2024, Miller, caporedattore dello Psychiatric Times, pubblicò una serie di articoli sulla controversia. In un articolo di copertina intitolato " STAR*D Dethroned ?", invitò gli esperti a indagare il divario tra l'analisi del 2006 e quella di Pigott del 2023, e successivamente pubblicò una risposta di Thase e dei suoi colleghi. In un editoriale di marzo, Miller scrisse di non ritenere che il team di STAR*D intendesse gonfiare i propri risultati, ma di ritenere che utilizzare la misura originale sarebbe stata "una scelta clinicamente più rilevante". E in una e-mail a Undark, ha aggiunto che l'analisi di Pigott era molto importante: "Poiché i dati STAR*D sono usati così onnipresentemente in lezioni e articoli sul trattamento della depressione maggiore, la rappresentazione errata dei risultati in ciascuna delle quattro fasi di STAR*D sta rafforzando le percentuali di risposta al trattamento antidepressivo che gli psichiatri continuano a sentirsi dire essere accurate".

Tuttavia, Miller ha suggerito che molti psichiatri probabilmente non abbiano letto nessuno dei due articoli. Il peso delle cartelle cliniche elettroniche e l'aumento dei requisiti di produttività sottraggono tempo all'autoformazione. "Oggigiorno gli psichiatri sono così oberati di lavoro e stressati che è probabile che non dedichino tanto tempo come anni fa alla lettura di articoli completi su un'ampia gamma di riviste", ha scritto in un'e-mail a Undark. "Non c'è stato alcun cambiamento significativo nel campo della psichiatria".

Nel frattempo, le critiche ai metodi dello studio sono emerse su pubblicazioni alternative, come Substacks , e blog . Sul sito web Mad in America sono apparsi numerosi articoli con titoli come " STAR*D : I danni della frode psichiatrica orchestrata". A parte la sua pubblicazione, Miller ha affermato di non essere a conoscenza di altre piattaforme che cercassero di coinvolgere la professione psichiatrica per riesaminare i dati di STAR*D.

Ma la controversia non passò del tutto inosservata. L'articolo del 2023, scritto in collaborazione con Pigott, fu uno degli articoli più letti del BMJ Open di luglio di quell'anno. E commentando lo studio, un editoriale su Nature Mental Health affermò che gli antidepressivi hanno sostenuto l'assistenza psichiatrica fin dagli anni '50. Ora, scrissero gli autori, "alcuni dei fondamenti della saggezza clinica in psichiatria hanno iniziato a erodersi".

Lo studio STAR*D non è stato l'unico pilastro della ricerca sugli antidepressivi ad essere oggetto di critiche: più o meno nello stesso periodo in cui Pigott metteva in dubbio l'efficacia degli antidepressivi, veniva messa sotto esame l'ipotesi della serotonina, secondo cui la depressione sarebbe causata da uno squilibrio chimico nel cervello.

Fin dall'inizio, i critici degli antidepressivi hanno sottolineato una serie di potenziali effetti collaterali, che vanno dalla rarissima possibilità di danni cerebrali e un aumento del rischio di suicidio, a effetti più comuni come la perdita della libido.

Nel 2022, Joanna Moncrieff, professoressa di psichiatria critica e sociale presso l'University College di Londra, ha pubblicato una revisione su Molecular Psychiatry, una prestigiosa rivista della rivista Nature, in cui ha scritto che "non ci sono prove coerenti dell'esistenza di un'associazione tra serotonina e depressione".

Gli articoli di Pigott e Moncrieff esaminavano aspetti diversi – quello di Pigott metteva in dubbio uno studio epocale sull'efficacia del farmaco; quello di Moncrieff indagava sull'esistenza di prove a sostegno dell'ipotesi della serotonina – ma entrambi si concentravano sulle convinzioni fondamentali che giustificano l'appropriatezza degli antidepressivi per la depressione. Andando ancora oltre, Moncrieff ha dichiarato a Undark che le implicazioni complete del suo articolo sono: "Non sappiamo se esista un collegamento, se esista un meccanismo biologico alla base della depressione".

Moncrieff è una figura di spicco della psichiatria critica, un movimento che sfida le norme psichiatriche. Figura divisiva, Moncrieff non è nuova alle critiche, ma la risposta al suo articolo del 2022, a suo dire, è stata "straordinaria". Un profilo su Rolling Stone l'ha descritta come "la psichiatra dietro lo studio sugli antidepressivi che sta prendendo il sopravvento sui media di destra" e ha affermato che le sue opinioni "su altre questioni sono in linea con la destra". Moncrieff, che ha dichiarato pubblicamente di essere sempre stata di sinistra in politica, ha dichiarato a Undark di non essere d'accordo con tutte le dichiarazioni del Segretario Kennedy. Ma, ha aggiunto, "è positivo che stia sollevando questioni sugli antidepressivi".

Il suo articolo del 2022 non era la prima volta in cui l'ipotesi della serotonina veniva messa in discussione, ma Moncrieff e i suoi colleghi avevano presentato una serie di dati per sostenere una conclusione provocatoria: "Questa revisione suggerisce che l'enorme sforzo di ricerca basato sull'ipotesi della serotonina non ha prodotto prove convincenti di una base biochimica della depressione", hanno scritto, e hanno aggiunto: "Suggeriamo che sia giunto il momento di riconoscere che la teoria della serotonina come causa della depressione non è empiricamente comprovata".

L'articolo scatenò una cascata di reazioni: prima una serie di lettere all'editore, poi una controargomentazione formale, redatta congiuntamente da 35 accademici e psichiatri, che accusava Moncrieff di aver escluso studi rilevanti e di aver mostrato "una scarsa comprensione delle complessità delle neuroscienze e della neuropsicofarmacologia".

Uno degli autori di quella critica era David Matuskey, il quale ha affermato che alcuni dei suoi coautori erano rimasti scioccati dal fatto che l'articolo di Moncrieff fosse arrivato alle prestigiose pagine di Nature dopo la revisione paritaria. Alcuni colleghi avrebbero voluto che l'articolo venisse ritirato, ha affermato. "Penso che il processo di revisione scientifica sia buono", ha dichiarato a Undark, aggiungendo però: "Penso che non sia perfetto". Un altro coautore, David Erritzoe, ricercatore all'Imperial College di Londra, ha affermato che il team di Moncrieff avrebbe beneficiato del coinvolgimento di ricercatori con competenze in settori rilevanti per la revisione, come la neuroimmagine biologica.

All'inizio di quest'anno, Moncrieff ha pubblicato un libro intitolato "Chemically Imbalanced: The Making and Unmaking of the Serotonin Myth" (Squilibrio chimico: la creazione e la dissoluzione del mito della serotonina), che esprimeva una posizione più esplicita. Il libro delineava come, secondo lei, la ricerca di denaro e status professionale, l'arroganza scientifica e la disperazione dei pazienti avessero portato a "uno dei deliri più diffusi e dannosi degli ultimi tempi: l'idea che i problemi emotivi possano essere risolti con una pillola".

Ha ricevuto recensioni favorevoli, anche sul Sunday Times Magazine – un evento che ha spinto Awais Aftab, psichiatra e blogger, a scrivere un post in risposta alla copertura mediatica. A suo avviso, la comprensione pubblica della depressione come squilibrio chimico è vaga, un "miscuglio di parole d'ordine", ha scritto, e Moncrieff aveva usato questa percezione errata per attaccare la validità degli antidepressivi stessi. E pur riconoscendo che l'ipotesi della serotonina è ancora, beh, un'ipotesi, la letteratura scientifica suggerisce fortemente che la serotonina svolga un qualche tipo di ruolo nella regolazione dell'umore.

La descrizione di Aftab tratteggiava un quadro fedele della psichiatria critica, secondo Philip Cowen, professore di psicofarmacologia all'Università di Oxford e coautore della risposta a Moncrieff, che ha trascorso decenni a studiare il ruolo della serotonina nella depressione. Ha affermato che Moncrieff e i suoi colleghi si oppongono fondamentalmente agli interventi farmacologici nel trattamento della depressione. "Devo dire che questo è un punto di vista coerente e non insolito", ha scritto Cowen in un'e-mail. "Tuttavia, nessuna prova che si potesse produrre di cambiamenti neurobiologici rilevanti nella depressione o il fatto che gli antidepressivi aiutassero alcune persone depresse avrebbe mai fatto cambiare idea a Moncrieff".

"Oggigiorno gli psichiatri sono così oberati di lavoro e stressati che è probabile che non dedichino più tanto tempo come anni fa alla lettura di articoli completi su un'ampia gamma di riviste."

Quando Undark ha parlato con Moncrieff al telefono, lei ha detto di aver iniziato a interessarsi all'argomento dopo aver lavorato in un istituto psichiatrico. Erano gli anni '90 e molti pazienti sembravano "zombificati", ha detto. Oggigiorno, Moncrieff ha detto che non escluderebbe di prescrivere i farmaci a un paziente che li desiderasse davvero, ma si assicurerebbe che fossero consapevoli dei possibili effetti collaterali e dei sintomi di astinenza, e che capissero "che gli antidepressivi non trattano uno squilibrio chimico o qualsiasi altro meccanismo sottostante, e che ci sono poche prove che siano diversi dal placebo".

Anche alcuni ricercatori diffidenti nei confronti della posizione più ampia di Moncrieff sugli antidepressivi concordavano con la sua tesi. Cowen, ad esempio, ha affermato che Moncrieff ha ragione nell'affermare che non esistono prove che un deficit di serotonina causi la depressione.

El-Mallakh, direttore del Programma di Ricerca sui Disturbi dell'Umore presso la Facoltà di Medicina dell'Università di Louisville, ha osservato che determinare la fisiologia cerebrale alla base della depressione non è necessariamente importante, purché i sintomi dei pazienti migliorino. "Non sappiamo cosa non vada nel loro cervello, ma va bene così", ha detto. "Abbiamo uno strumento che li fa sentire meglio".

La ricerca sugli effetti collaterali e sugli impatti avversi degli antidepressivi ha portato ad alcune modifiche nelle linee guida. Gli scienziati hanno iniziato a considerare il possibile impatto a lungo termine sulla funzione sessuale, noto come disfunzione sessuale post-SSRI. La difficoltà che alcune persone possono avere nell'interrompere l'assunzione di antidepressivi ha portato alla pubblicazione di linee guida ufficiali nel Regno Unito. E c'è un ampio consenso anche all'interno della comunità psichiatrica sul fatto che i farmaci siano stati prescritti in modo eccessivo.

Ma questi cambiamenti non sempre si ripercuotono rapidamente sui singoli pazienti. Hannah Gurholt, la studentessa laureata che ha avuto un certo successo con i farmaci, avrebbe voluto che i suoi psichiatri le avessero spiegato più chiaramente i potenziali effetti collaterali. Si è ritrovata con l'acne o le mani sudate, solo per poi rendersi conto che si tratta di potenziali effetti collaterali quando si assumono antidepressivi. Spesso, ora, ha detto, quando riscontra effetti collaterali finisce per cercarli su Google.

E Maura Kelly, la scrittrice che assume antidepressivi da molti anni, ha affermato che, poiché la depressione è così complessa, la prescrizione di antidepressivi dovrebbe essere effettuata solo da psichiatri: "Non credo che ai medici di base dovrebbe essere consentito prescrivere antidepressivi".

Anche se la Commissione MAHA indaga sui tassi di prescrizione, le modalità di prescrizione degli antidepressivi li rendono vulnerabili al vaglio. "Credo che il motivo per cui molte persone, comprese persone come Kennedy, siano contrarie agli antidepressivi sia l'abuso da parte dei medici, almeno negli Stati Uniti", ha affermato El-Mallakh. Ha attribuito questo all'incompetenza dei medici che li ritengono innocui. "Vengono usati su persone che non soffrono di depressione", ha detto. "Vengono usati su persone che semplicemente si sentono male. Vengono usati per aiutare le persone ad affrontare la vita".

Thase, co-ricercatore dello studio STAR*D, concorda. Esistono diversi modi per affrontare la depressione, tra cui fare esercizio fisico e trascorrere del tempo al sole all'aperto, ha suggerito, e i farmaci dovrebbero essere parte di un approccio completo. "Questi sono modi naturali e salutari per ridurre al minimo il livello di depressione", ha affermato, aggiungendo poi: "Penso che i farmaci dovrebbero essere usati, non a caso".

Tuttavia, riferendosi alla Commissione MAHA, ha osservato che esiste una tensione nel tentativo di evitarne l'abuso. All'inizio degli anni 2000, la FDA ha citato sul foglietto illustrativo un potenziale collegamento tra la tendenza al suicidio nei giovani che assumevano antidepressivi. Negli anni successivi, i medici sono stati più cauti nel prescrivere i farmaci e il tasso di suicidio tra gli adolescenti è aumentato visibilmente . "Quando si cerca di fare del bene e di ridurre al minimo l'abuso di qualcosa, si può inavvertitamente mettere a rischio più persone", ha affermato Thase.

Diciannove anni da quando si è imbattuto per la prima volta in Star*D sul giornale, Pigott e i suoi colleghi stanno ancora sottoponendo i dati dello studio alle indagini. Hanno un articolo sullo sviluppo che indossa i cambiamenti nella suicidalità dopo un cambio di farmaci nella fase 2 dello studio. In contrasto con l'analisi originale, affermano di aver riscontrato un aumento del 30 % della suicidalità tra i pazienti. Come risultato di questa scoperta, ha detto, "Le persone cambieranno ciò che fanno".

"Quando provi a fare del bene e minimizza l'uso eccessivo di qualcosa, puoi effettivamente mettere inavvertitamente più persone a rischio di coloro che ne hanno davvero bisogno."

In termini di meccanismo, il focus della ricerca sulla depressione è in gran parte passato dal tentativo di verificare l'ipotesi della serotonina. Ma Erritzoe, il ricercatore dell'Imperial College London che ha fatto la sua tesi di dottorato sui marcatori della serotonina nei pazienti, ha recentemente pubblicato uno studio che ha dato peso all'ipotesi, che è apparso dopo l'articolo di Moncrieff. Ha fatto scansioni PET sul cervello di 17 pazienti depressi che non hanno ricevuto farmaci e ha rilevato un rilascio ridotto di serotonina. Lo studio ha offerto la valutazione più diretta dell'ipotesi della serotonina, ma deve essere replicata, idealmente in numero maggiore - la base per un grande progetto Erritzoe si sta ora intraprendendo con i finanziamenti del Consiglio di ricerca medica del Regno Unito.

Erritzoe spera che il suo prossimo studio aiuti a informare quali pazienti probabilmente rispondono a un SSRI. La maggior parte del suo lavoro ora è sugli psichedelici, ma ha detto che i classici psichedelici, come la psilocibina e l'LSD, sono "droghe assolutamente serotonergiche", ha osservato. "Il sistema serotonergico è un focus assoluto, sono solo altri aspetti della neurotrasmissione nel sistema della serotonina che sta guadagnando trazione."

Per Erristzoe, il dibattito sull'ipotesi della serotonina rimane utile perché è quello che è la scienza: concordare e in disaccordo su diversi tipi di prove.

Ciò ha fatto un punto simile. "Nessuno studio risponde a tutte le domande ed è lo studio definitivo", ha detto. "Tutti gli studi sono stime di alcune verità".

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