Gli scienziati svelano il segreto che scatena la demenza nel cervello

Gli scienziati hanno identificato un nuovo responsabile dello sviluppo della demenza: i radicali liberi provenienti da specifiche regioni delle cellule di supporto del cervello a forma di stella, chiamate astrociti.

I ricercatori della Weill Cornell Medicine di New York hanno concentrato la loro ricerca sui mitocondri, piccole strutture presenti negli astrociti e in altre cellule che assorbono i nutrienti dal cibo e li convertono in energia chimica.

Sebbene i mitocondri producano la maggior parte dell'energia necessaria al funzionamento dell'organismo, rilasciano anche specie reattive dell'ossigeno (ROS), molecole comunemente note come radicali liberi. A livelli normali, i ROS contribuiscono a regolare le funzioni cellulari essenziali, ma una produzione eccessiva o inadeguata può danneggiare le cellule.

Negli astrociti malati, fattori scatenanti esterni, come molecole infiammatorie o proteine ​​beta-amiloidi legate all'Alzheimer, hanno causato una sovrapproduzione di ROS in un sito specifico nei mitocondri, nel momento e nel posto sbagliati.

Quando il team ha somministrato un composto chiamato S3QEL a topi che simulavano la demenza frontotemporale, gli astrociti sono diventati meno attivati, i segnali infiammatori si sono abbassati in tutto il cervello e si è verificata una diminuzione delle proteine ​​tau collegate alla demenza.

Sorprendentemente, questi effetti si sono manifestati anche quando il trattamento è iniziato dopo che i sintomi della demenza erano già comparsi.

Il team ha inoltre riferito che i topi che assumevano il trattamento sperimentale nel loro cibo vivevano più a lungo rispetto ai topi che mangiavano crocchette standard senza S3QEL.

Il processo è altamente mirato. Coinvolge segnali specifici che attivano i radicali liberi in una particolare posizione nei mitocondri della cellula, danneggiando un insieme selezionato di proteine.

Hanno somministrato il farmaco ai topi mescolandolo al loro cibo speciale o iniettandolo. Poi hanno trattato i topi predisposti alla demenza per diversi mesi. Per verificare l'efficacia del farmaco, hanno osservato cambiamenti chiave.

Hanno testato il comportamento dei topi, come il movimento e la coordinazione, per vedere se i sintomi miglioravano. Hanno anche esaminato il cervello dei topi al microscopio per individuare segni di infiammazione e proteine ​​dannose dopo la morte.

Per saperne di più

Contemporaneamente, hanno condotto un esperimento in laboratorio su cellule cerebrali estratte, tra cui neuroni, astrociti e microglia, prelevate da cuccioli di topo geneticamente modificati.

Hanno allevato topi geneticamente predisposti a bypassare il CIII. Poi hanno prelevato campioni di coltura di astrociti dai loro cervelli.

L'obiettivo del team era dimostrare che le loro scoperte erano dovute specificamente al percorso del Complesso III (CIII) negli astrociti, il processo specifico all'interno dei mitocondri in cui il Complesso III genera radicali liberi dannosi che danneggiano gli astrociti nel cervello e altre cellule in tutto il corpo.

I composti S3QEL sono stati specificamente progettati per colpire questo percorso all'interno dei mitocondri, nella speranza di ridurre la produzione di radicali liberi.

È stato scoperto che i radicali liberi nocivi emessi dagli astrociti attivano i geni noti per causare l'infiammazione cerebrale.

Ma quando hanno somministrato il composto sperimentale, la reazione si è attenuata, come quando si abbassa il volume di uno stereo.

Il team ha quindi trattato i topi malati con S3QEL o un placebo e ha condotto una serie di test nel corso di settimane per valutare i loro movimenti, la coordinazione e i livelli di attività generale, per verificare se il trattamento stava migliorando le loro funzioni quotidiane e i sintomi.

I topi malati mostravano un arricciamento anomalo delle zampe quando venivano tenuti per la coda, un riflesso che indicava uno scarso controllo motorio, ma il farmaco ha ridotto questo fenomeno.

Quando i topi sono stati sottoposti a eutanasia umana, i ricercatori hanno scoperto che i topi trattati presentavano marcatori di infiammazione più bassi nel cervello e meno microglia attivate, le cellule immunitarie del sistema nervoso centrale.

Presentavano anche meno proteine ​​tau tossiche, che si ritiene svolgano un ruolo primario nello sviluppo del morbo di Alzheimer.

Nelle cellule cerebrali sane, la proteina tau aiuta a stabilizzare le strutture interne. Ma nei casi di demenza, si stacca e si aggrega in grovigli tossici all'interno dei neuroni, che alla fine li uccidono.

In un gruppo separato di topi non sottoposti a eutanasia, i topi trattati hanno vissuto dal 17 al 20 percento in più rispetto alle loro controparti che avevano ricevuto il placebo.

L'autore corrispondente, il dott. Adam Orr, ha affermato: "Lo studio ha davvero cambiato il nostro modo di pensare ai radicali liberi e ha aperto molte nuove strade di ricerca".

Attualmente, la maggior parte dei trattamenti per l'Alzheimer si concentra direttamente sulle proteine ​​caratteristiche, tra cui la tau e le placche amiloidi nei neuroni.

Ma le ultime scoperte del Weill Cornell hanno identificato per la prima volta un nuovo bersaglio: gli astrociti iperattivi.

Secondo loro, un trattamento efficace per la malattia neurodegenerativa potrebbe non consistere solo nell'eliminare dai neuroni i prodotti di scarto, come l'eccesso di tau, ma anche nel calmare l'infiammazione che consente al danno di progredire.

Anche se ci vorranno anni per sviluppare e testare un farmaco per uso umano, questo lavoro indica un futuro in cui la demenza potrebbe essere gestita con un farmaco mirato e ben tollerato, che rallenta il decorso devastante della malattia.

I risultati della sperimentazione sono stati pubblicati sulla rivista Nature Metabolism .

Si stima che circa sette milioni di americani convivano con la demenza. Di questi, circa 6,7 ​​milioni sono specificamente affetti da demenza di Alzheimer.