Immuunontsnapping: ontsnappingsstrategie voor botmetastasen ontdekt

Botmetastasen dragen aanzienlijk bij aan de sterfte door kanker, deels omdat ze momenteel moeilijk te behandelen zijn. Ze kunnen aanvallen van immunotherapeutische middelen zoals immuuncheckpointremmers ontwijken. Het mechanisme waarmee ze dit doen, is nu ontrafeld met behulp van muismodellen. Een team onder leiding van dr. Tao Shi van de Universiteit van Nanjing, China, presenteerde de resultaten in augustus in het tijdschrift "Cancer Cell".

In de micro-omgeving van botmetastasen worden neutrofiele granulocyten, die deel uitmaken van het aangeboren immuunsysteem, geherprogrammeerd. Het eiwit Dickkopf 1 (DKK1) is hiervoor verantwoordelijk en zorgt ervoor dat de granulocyten terugkeren naar een onrijpe staat. Deze onrijpe granulocyten produceren een ander eiwit, CHI3L3, dat de activering en functie van cytotoxische CD8+ T-cellen verstoort. Op deze manier creëren de tumorcellen een immuunsuppressieve omgeving en ontwijken ze een immuunreactie.

De onderzoekers konden aantonen dat neutrofiele granulocyten beter rijpten wanneer het DKK1-eiwit werd geblokkeerd door een specifiek antilichaam. Hierdoor werd de functie van de T-cellen niet langer aangetast en reageerden de botmetastasen van de muizen op immunotherapie en krompen ze. De resultaten werden gevalideerd in verschillende muismodellen van borst-, maag- en longkanker, evenals in menselijke monsters. Bij sommige muizen met triple-negatieve borstkanker verdwenen de botmetastasen volledig, melden de onderzoekers.

DKK1 lijkt zich dus te ontpoppen tot een sleutelmolecuul in de immuunontwijking van botmetastasen. "Deze studie onthult een belangrijke reden waarom immunotherapieën vaak falen bij patiënten met botmetastasen", aldus coauteur professor dr. Taha Merghoub van Weill Cornell University in New York, VS, in een persbericht . "Het blokkeren van DKK1 zou bestaande immunotherapieën tegen botmetastasen, waarvoor momenteel geen effectieve behandelingen bestaan, aanzienlijk kunnen verbeteren", voegt Shi toe. Volgens de auteurs suggereren de resultaten dat het blokkeren van DKK1 gebruikt kan worden als combinatietherapie, bijvoorbeeld met immuuncheckpointremmers.

"Dit is een spannend vooruitzicht, vooral omdat een DKK1-blokkerend antilichaam (DKN-01) al in klinische studies wordt getest", aldus Shi. "Dit zou de vertaling van deze bevindingen naar klinische toepassingen aanzienlijk kunnen versnellen." Het team ontdekte ook een volledig signaalpad dat door DKK1 wordt geactiveerd en dat leidt tot de herprogrammering van immuuncellen, wat een aantal therapeutische doelen oplevert. De resultaten van de muismodellen moeten echter nog in vervolgonderzoek worden gereproduceerd.