Durotaxis: een nieuw therapeutisch doelwit tegen uitgezaaide kanker ontdekt

Artsen weten al eeuwen dat een toename van de hardheid van een orgaan bij palpatie het eerste teken van een tumor kan zijn, legt biochemicus en ondernemer David Lagares uit. Zijn team heeft nu aangetoond dat deze hardheid niet alleen een diagnostisch teken is, maar essentieel voor metastasering : de verspreiding van tumorcellen naar andere organen, die verantwoordelijk is voor negen van de tien sterfgevallen door kanker.

Stijve weefselstructuren ontstaan ​​rond tumoren en fungeren als "authentieke afritwegen", legt Lagares uit, die 43 jaar geleden in Madrid werd geboren. Kankercellen slagen erin zich aan deze paden te hechten, grip te krijgen en naar andere organen te ontsnappen. Het team van wetenschappers onder leiding van Lagares in de Verenigde Staten heeft vastgesteld dat deze afritwegen functioneren als een gps die tumorcellen begeleidt en hun verspreiding en progressie bevordert. Dit proces staat bekend als durotaxis, een Latijnse term die beweging door hardheid betekent.

Het team heeft aangetoond dat dit biomechanische proces wordt gemedieerd door twee eiwitten, FAK en paxilline, die fungeren als mechanosensoren voor de stijfheid van het omringende weefsel. Als de interactie tussen deze twee moleculen wordt geblokkeerd, verliezen kankercellen het vermogen om stijfheid te detecteren.

De onderzoekers transplanteerden alvleeskliertumoren van menselijke patiënten naar muizen en blokkeerden vervolgens de interactie tussen de twee eiwitten. Dit stopte de uitzaaiing naar andere organen volledig. "We hebben gezien dat bij het begin van de uitzaaiing het eerste proces dat tumormigratie induceert durotaxis is, vanwege de rigiditeit van de cellulaire matrix", legt Lagares uit. Wanneer dit proces wordt verstoord door de interactie tussen de twee bovengenoemde eiwitten te blokkeren, "wordt de mechanische GPS gedeactiveerd". "De cellen kunnen de alvleesklier niet verlaten omdat durotaxis niet is geactiveerd. Het gevolg is dat uitzaaiing naar de lever volledig wordt gemitigeerd", voegt hij eraan toe.

Onderzoekers hebben een experimenteel medicijn ontdekt, JP-153, dat de interactie tussen de twee eiwitten blokkeert. Lagares heeft anderhalf jaar lang zijn werk aan Harvard en het MGH stilgelegd om leiding te geven aan zijn bedrijf, Zenon Biotech, dat hoopt binnen drie jaar de eerste klinische studies bij patiënten met alvleesklierkanker te starten. "Er is een enorme klinische behoefte aan alvleesklierkanker , deels vanwege deze steigerconstructie, deze tumormicro-omgeving vol littekenweefsel of verhard weefsel, waardoor chemotherapie ineffectief is en immunotherapie minder dan 1% effectief", benadrukt hij. De resultaten van het onderzoek zijn zojuist gepubliceerd in het tijdschrift Nature Cell Biology .

Na 15 jaar onderzoek naar dit biomechanische fenomeen aan Harvard University en het Massachusetts General Hospital (MGH), gelooft Lagares dat dit een nieuwe dimensie opent in het begrijpen en blokkeren van kankerverspreiding, niet zozeer via biochemische processen zoals tot nu toe, maar eerder via andere processen gebaseerd op de fysica van cellen zelf, biomechanica. De onderzoeker denkt dat durotaxis waarschijnlijk voorkomt in alle solide tumoren die deze rigide barrière om zich heen vormen, waaronder die van de borst, eierstokken, lever en longen.

In dezelfde studie toonde het team aan dat durotaxis ook een rol speelt bij een andere aandoening die gekenmerkt wordt door littekenvorming: idiopathische longfibrose. In dit geval fungeert de verharde cellulaire structuur als een snelweg naar de longen, waardoor cellen die de longen bereiken om littekens te herstellen, de laesies veroorzaken en uitbreiden.

Dit fenomeen, eveneens te wijten aan durotaxis en gecontroleerd door het FAK-paxillinecomplex, opent de deur naar een nieuwe therapeutische strategie. Het blokkeren van deze interactie met een experimenteel medicijn in preklinische modellen voorkwam de rekrutering van fibroblasten, verminderde de longstijfheid en reactiveerde het herstelvermogen van de longen, met sterk bewijs voor regeneratieve processen bij muizen.

Xavier Trepat , onderzoeker aan het Instituut voor Bio-engineering van Catalonië, legt uit: "Durotaxis, ontdekt in 2001, was een revolutionaire ontdekking. "Het gaf ons de eerste aanwijzing dat cellen hun fysieke omgeving kunnen detecteren en erop kunnen reageren – in dit geval de rigiditeit van hun omgeving – en niet alleen de chemische, zoals eerder werd gedacht." "In de afgelopen 25 jaar denk ik dat we de onderliggende mechanismen goed hebben begrepen, maar het meeste bewijs komt uit in-vitrostudies in het laboratorium. Het nieuwe artikel toont het belang van durotaxis aan bij kanker en fibrose bij levende dieren, iets wat we al vermoedden, maar waar we niet zeker van waren", voegt de onderzoeker toe, die in 2016 een belangrijke studie publiceerde in Science , die de en bloc-beweging van groepen cellen over lange afstanden aantoonde, bevorderd door durotaxis.

BiofysicusRaimon Sunyer Borrell van de Universiteit van Barcelona, ​​medeauteur van die studie, is van mening dat het nieuwe werk van Lagares "een keerpunt" vertegenwoordigt. "De hypothese was dat deze verschillen in stijfheid als bakens fungeerden die fibroblasten of tumorcellen naar de stijfste gebieden lokten, waardoor de ziekte verergerde", legt hij uit. "Dit nieuwe onderzoek bevestigt niet alleen dat durotaxis een sleutelproces is in de ontwikkeling van deze ziekten, maar opent ook een nieuwe therapeutische mogelijkheid: het stoppen van durotaxis zou een innovatieve strategie kunnen worden om ernstige ziekten zoals fibrose of uitgezaaide kanker een halt toe te roepen", voegt hij eraan toe.

Daniel Lietha van het Centrum voor Biologisch Onderzoek (CSIC) in Madrid vindt het "een zeer interessante studie. Durotaxis is duidelijk erg belangrijk bij agressieve kankers, zowel tijdens invasie als metastasering. Hoewel het niet bepaald een nieuw idee is, aangezien het belang ervan al in 2009 bij levende dieren werd gezien, wordt er nu zeer belangrijke nieuwe informatie gepresenteerd", voegt hij eraan toe. De onderzoeker gaat dieper in op de details en wijst erop dat er meer informatie nodig is om aan te tonen dat het medicijn precies werkt zoals bedoeld, namelijk het blokkeren van de twee eiwitten die betrokken zijn bij durotaxis.