On yıllar geçmesine rağmen SSRI'lar gizem ve tartışmanın içinde kalmaya devam ediyor

2006'da antidepresanlar üzerine yapılan yeni bir çalışma , ümit verici sonuçlarıylamanşetlere çıktı : Çeşitli antidepresanları deneyen katılımcıların üçte ikisi, bir yıldan kısa bir süre içinde depresyon semptomlarından kurtuldu. Bulgular, depresyondan muzdarip on milyonlarca Amerikalıya umut veriyor gibi görünüyordu.

Ancak o zamanlar özel muayenehanede psikolog olan Henry Edmund "Ed" Pigott buna inanmıyordu. Çalışmayı daha fazla inceledikten sonra - 4.000 hastayı kaydeden büyük bir Ulusal Sağlık Enstitüsü denemesi - araştırmacıların yöntemlerinin sonuçlarını büyük ölçüde şişirdiğine, neredeyse iki katına çıkardığına ikna oldu. Başka bir deyişle, ilaçlar işe yarayabilir, ancak çalışmanın önerdiği kadar çok kişi için değil.

"Başladığımda, 'Tamam, bunun gerçekten ifşa edilmesi gerekiyor,' gibiydi," dedi artık emekli olan Pigott. Onun şüphesi, NIH çalışmasının yazarlarından bir inceleme veya geri çekme elde etmek için yirmi yıllık bir arayışı tetikledi; bu yazarların çalışmaları 35 milyon dolarlık federal fon almıştı. 2023'te Pigott ve meslektaşları BMJ Open'da NIH verilerinin yeniden analizini yayınladı ve orijinal çalışmanın remisyon oranlarının bildirilenin yaklaşık yarısı olduğunu buldu.

Pigott antidepresanlara toptan karşı değil; sadece hastaların tüm riskleri ve faydaları anlamalarını istediğini söyledi. Ve birçok uzman ve klinisyen antidepresanların hayat kurtarıcı ilaçlar olduğunu vurguluyor. Yale Üniversitesi'nde psikiyatrist ve doçent olan David Matuskey, antidepresanları çaresizce ihtiyaç duyan hastalara yardımcı olmak için hayati araçlar olarak tanımladı: "Mükemmel bir araç mı? Hayır, ama önemli bir araç."

İlaçlar artık Amerika Birleşik Devletleri'nde yaygın olarak reçete ediliyor. 2020 verilerine göre, Amerikalı yetişkinlerin yaklaşık %13'ü düzenli olarak antidepresan kullanıyor ve bunların en yaygınları SSRI'lar - seçici serotonin geri alım inhibitörleri - beyindeki bir nörotransmitter olan serotoninin genel seviyelerini yükseltmek için çalıştıkları için bu şekilde adlandırılıyor.

Yine de, antidepresanların depresyon semptomlarını tam olarak nasıl ortadan kaldırdığı konusunda sorular var; bu semptomlar arasında kalıcı umutsuzluk duyguları, düşük enerji ve intihar düşünceleri yer alabilir. Son yıllarda, ilaçlar libido kaybı ve baş dönmesi gibi olası yan etkiler nedeniyle eleştirildi ve bazı hastalar ilacı almayı bıraktıklarında yoksunluk belirtileri yaşıyor.

En çok ses çıkaran eleştirmenlerden biri, özellikle çocuklar arasında antidepresanların aşırı reçetelenmesi hakkında çok sayıda açıklama yapan Robert F. Kennedy Jr.'dır. Savunucular artık Kennedy'nin ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı sekreteri olarak etkisinin hastaların SSRI'lara erişimini sınırlayabileceğinden endişe ediyor. Şubat ayında imzalanan bir yürütme emriyle , Başkan Donald J. Trump, diğer direktiflerin yanı sıra "seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin reçetelenmesinin yaygınlığını ve oluşturduğu tehdidi" ruh hali dengeleyicileri ve diğer ilaçlarla birlikte değerlendirecek olan Make America Healthy Again Komisyonu'nu kurdu.

"Bunlar zararsız ilaçlar değil. Fayda ve zarar potansiyeline sahipler. Bu riskleri tartmalısınız."

Amerikan Psikiyatri Birliği, Ulusal Depresyon Merkezleri Ağı ve diğer örgütler karşılık verdi : Antidepresanların güvenliği ve etkinliği onlarca yıllık titiz çalışmalarla açıkça ortaya konmuştu, diye yazdılar. Ayrıca MAHA Komisyonu'nun haksız yere "bu araştırmaya şüpheyle yaklaştığı" konusunda endişelerini dile getirdiler.

Ancak diğer araştırmacılar, bir miktar şüphe veya en azından belirsizliğin onlarca yıldır SSRI'ları rahatsız ettiğini kabul ediyor - sadece potansiyel faydaları ve yan etkileri açısından değil, aynı zamanda temel etki mekanizmaları açısından bile. Louisville Üniversitesi Depresyon Merkezi'ndeki Duygudurum Bozuklukları Araştırma Programı'nı yöneten Rifaat El-Mallakh, birçok klinisyenin antidepresanların hastalarına yardımcı olduğuna inandığını, ancak "hiç kimsenin ne kadar etkili olduklarından memnun olmadığını" söyledi.

Pigott'a göre bu, en sonunda daha fazla ve daha iyi araştırmalara ihtiyaç duyulduğu anlamına geliyor.

"Bunlar zararsız ilaçlar değil. Fayda ve zarar potansiyeline sahipler," dedi Pigott. "Bu riskleri tartmalısınız."

1950'lere kadar depresyonu tedavi etmek için çok az ilaç seçeneği mevcuttu. O zamanlar, bilinçaltı zihnin rolünü vurgulayan Freud ve diğerlerinin psikanalitik teorileri baskındı, ancak bazı klinisyenler zihinsel durumların tıbbi kategorizasyonlarını geliştiriyorlardı ve elektrokonvülsif terapi ve lobotomi gibi prosedürler, psikoloji veya duygulardan ziyade fiziksel bedene odaklanan somatik tedavilere işaret ediyordu.

İlk ilaçlar bir bakıma tesadüfen keşfedildi. Bir ilaç olan iproniazid , tüberküloz tedavisinde kullanılıyordu ve doktorlar hastaların ruh halini iyileştirmeye yardımcı olduğunu fark ettiler. Araştırmacılar karaciğere ciddi şekilde zarar verebileceğini fark edene kadar sadece birkaç yıl boyunca antidepresan olarak etiket dışı reçete edildi.

Daha fazla farmakolojik keşif, ilk trisiklik antidepresanlar da dahil olmak üzere, katekolaminler adı verilen nörotransmitterlerin emilimini azaltan ilaçlarla birlikte geldi. Ancak yan etkiler bulanık görme ve ağız kuruluğundan daha ciddi sonuçlara kadar uzanıyordu. Avusturya'daki Viyana Tıp Üniversitesi'nde psikiyatri profesörü olan Siegfried Kasper, yetişkinlerin iki haftalık bir miktarı bir kerede almaları durumunda ölümcül doz aşımına uğrayabileceklerini söyledi. Bir çocuk ebeveynlerinin ilacını bulup tek bir günlük dozu alırsa ölebilirdi.

Yaklaşık 40 yıldır varlığını sürdüren ve psikiyatristler arasında geniş bir destek gören SSRI'ların yararları, riskleri, etkililiği ve hatta işleyiş mekanizmaları neden hâlâ bu kadar hararetle tartışılıyor?

Doktorlar 1960'larda hastalarına bu ilaçları reçete etmeye başladıkça, beyin biyokimyası üzerine iki görüş depresyon için yeni modeller sunmak üzere bir araya geldi. Bunlardan biri, kariyerinin çoğunu Harvard Üniversitesi ve Massachusetts Ruh Sağlığı Merkezi'nde geçiren Brooklyn'li bir araştırmacı olan Joseph J. Schildkraut'un aklına gelen fikirdi. Schildkraut başlangıçta psikanalist olmayı planlamıştı ancak trisiklik antidepresanlar kullanıma girdiğinde eğitimini tamamladı. Depresyon tedavisinde farmakolojinin rolünü araştırmaya başladı ve 1965'te depresyonun belirli nörokimyasalların düşük seviyelerinden kaynaklandığını öne süren ve bunlardan biri olan norepinefrinin rolünü vurgulayan çığır açıcı birmakale yayınladı. Alanın bir psikiyatristi ve tarihçisi olan David Healy'ye göre, Schildkraut'un makalesi "psikofarmakolojik dönemi tanımladı."

Aynı sıralarda, Alec Coppen adında bir psikiyatrist Birleşik Krallık'ta çalışıyordu. O zamanlar genç bir araştırmacı olan Kasper'e göre, daha az karizmatik bir figürdü. "Alec Coppen o kadar iyi iletişim kurmuyordu," dedi. "Akıllı bir adamdı, ancak Schildkraut mükemmel bir iletişimciydi." Coppen ruh hali bozukluklarıyla ilgileniyordu ve lityumun majör depresyon ve bipolar bozukluk üzerindeki etkisini ve serotonin dengesizliğinin depresyon nedeni olarak rolünü inceledi. "Duygusal Bozuklukların Biyokimyası" başlıklı 1967 tarihli makalesinde reserpin, iproniazid ve diğer yakın zamanda keşfedilen ilaçlarla ilgili çalışmaları inceledi ve farklı bir nörotransmitter olan serotoninin düşük seviyelerinin depresif hastalığın altında yatabileceğini öne sürdü.

Bu fikir, kimyasal dengesizliği giderebilecek bir hap bulmayı amaçlayan ilaç endüstrisinde ilgi odağı oldu.

Birinin ABD pazarına getirilmesi 20 yıl daha sürdü: ilk SSRI, Prozac. Psikiyatristler hevesliydi. Hastalar daha önceki ilaçlardan daha yüksek dozları tolere edebiliyordu; ölümcül doz aşımı çok daha küçük bir riskti. SSRI'ların daha küçük yan etkileri vardı, ancak o zamanlar, Kasper'ın söylediğine göre, bunların gelişi "büyük bir devrim"di. (O zamandan beri Zoloft, Paxil, Celexa ve Lexapro dahil olmak üzere başka SSRI'lar da piyasaya sürüldü.)

Eli Lilly ilaç şirketinde Prozac'ın geliştirilmesine yardımcı olan David T. Wong, bu gelişmenin derin etkisini Nature Reviews'da yayınlanan ortak yazarlı bir yazıda şöyle anlatıyor: "Bu ilaçların yaygın kullanımı sayesinde çok sayıda hayat intihardan kurtarıldı, ayrıca birçok ilişki yeniden kuruldu ve kariyerler kurtarıldı."

Wong ve meslektaşları, serotonini artırma ihtiyacı fikrinin depresyonu çevreleyen damgayı azaltmaya yardımcı olduğunu açıkladı. "Bir tedavi için altta yatan biyolojik bir gerekçeye sahip olmak - yani, serotoninerjik işlevin düzenlenmesi - aynı zamanda zihinsel sağlık profesyonellerinin rolüne ilişkin kamuoyunun anlayışını iyileştirmeye yardımcı oldu," diye yazdılar, "çünkü bu, psikiyatrik bir bozukluğun biyolojisini tartışmak için net bir temel sağladı."

Ve bu ilaçlar insanlara gerçekten yardımcı oldu, dedi 1990'larda sahada çalışırken bunların tanıtımına ilk elden tanıklık eden ve bugün hala rollerine değer veren El-Mallakh. SSRI'lar trisikliklerden daha etkili değildi, ancak "daha az yan etkiye sahipti ve genel olarak daha güvenliydiler" dedi Undark'a.

Antidepresan kullanan kişiler sıklıkla bunların etkililiğine tanıklık ediyor. The Atlantic'te antidepresanlarla ilgili deneyimlerini anlatan yazar Maura Kelly, Undark'a e-postayla ilaçların daha az umutsuzluk hissetmesine ve hayatının birçok yönünü yeniden inşa etmesine yardımcı olduğunu söyledi. Ancak doğru bir teşhis ve bakım almak ve doğru ilacı bulmak neredeyse yirmi yıl sürdü. Depresyon "hayatımı gerçekten altüst etti ve tedavi görmeseydim beni öldürürdü - intiharı çok düşündüm" diye yazdı. "Güçlü bir eğitimi olmayan, doktorları kendilerine yardım etmeye zorlayacak özgüvene, güvenceye veya dile sahip olmayan insanlar için bunun ne kadar zor olduğunu ancak hayal edebiliyorum."

26 yaşındaki lisansüstü öğrencisi Hannah Gurholt, Science dergisinde antidepresanların kaygısını nasıl yatıştırdığını anlatan bir makale yazdı. Undark'a "Yarışan düşüncelere sahip olmamak ve gece boyunca uyuyabilmek benim için büyük bir kazanç," dedi.

Ve psikiyatristler araştırmaların bu deneyimleri desteklediğini vurguluyor. SSRI'ların hem gerçek dünyada hem de laboratuvar ortamında insanların ruh sağlığını iyileştirdiğini gösteren bilimsel çalışmalar dizisi arasında Pigott'un sabah gazetesinde rastladığı NIH tarafından finanse edilen proje de var. "Depresyonu Gidermek İçin Sıralı Tedavi Alternatifleri" anlamına gelen STAR*D lakaplı bu proje NIH tarafından "depresyon tedavisini değerlendirmek için şimdiye kadar yapılmış en büyük ve en uzun çalışma" olarak tanımlandı . Araştırmacılar protokolünü geliştirirken gerçek dünya koşullarını taklit etmeyi amaçladılar ve depresyonun ötesinde başka hastalıkları olan hastaları da dahil ettiler. Klinikçiler için bir özet olarak, bir hasta başlangıçta iyileşmezse doktorların uygulayabileceği rehberlik de sundular.

Proje, bulguların genel bir görünümünü veren 2006 tarihli bir makalede özetlenen dört aşamalı bir yaklaşım ortaya koydu. Birinci seviyede hastalara, Celexa marka adıyla da bilinen bir SSRI olan sitalopram verildi; hastaların yaklaşık %37'si altı buçuk hafta sonra iyileşti. İyileşemeyenler, Celexa'da kalmaya devam etmek ve bir dizi antidepresandan birini eklemek, başka bir ilaca geçmek veya bilişsel terapiye geçmek (sadece küçük bir grup psikoterapi seçeneğini seçmiş olsa da) dahil olmak üzere yedi tedavi seçeneğiyle karşı karşıya kaldıkları ikinci seviyeye geçti; burada, bu hastaların yaklaşık %30'u iyileşti. İyileşmeyenler ise üçüncü seviyeye geçti. Bu hastalar, trisiklik ilaçlar dahil olmak üzere diğer antidepresan türlerine geçtiler veya tedaviyi lityum veya tiroid hormonu Cytomel ile destekleyebildiler; hastaların yaklaşık %14'ü depresyon semptomlarında remisyon yaşadı.

Depresif semptomlar yaşamaya devam eden hastalar tedaviye karşı oldukça dirençli olarak değerlendirildi ve araştırmacıların daha agresif tedaviler sunduğu dördüncü seviyeye ilerledi. Bu hastaların sadece yüzde 13'ü son aşamada iyileşmeler yaşadı.

STAR*D'de yer alan araştırmacılardan biri olan Michael Thase, incelenen tedavilerin işe yaradığı zaten bilindiği için plasebo kolu olmadığını söyledi. Araştırma sorusu, ilk tedavi başarısız olduktan sonra farklı rejimlerin göreceli etkinliğini incelemekti.

Ancak kümülatif olarak remisyon oranı yüzde 67 oldu.

Bu bulgu o zamandan beri bilim insanları ve medya tarafından düzenli olarak alıntılanmıştır. Pigott, 2009 yılında Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü'nün o zamanki müdürü Thomas Insel'in, 12 aylık çalışmanın sonunda "dört tedavi adımına kadar katılımcıların yaklaşık %70'inin remisyonda olduğunu" yazdığını belirtti. Geçtiğimiz yıl, The New York Times "insanların yaklaşık %70'inin dördüncü antidepresanla semptomsuz hale geldiğini" belirtti . Bu Mayıs ayı itibarıyla, çalışmanın amiral gemisi makalesi PubMed'e göre 1.800'den fazla kez alıntılanmıştır.

Bu ilaçların insanlara gerçekten yardımcı olduğunu söyleyen Rifat El-Mallakh, 1990'lı yıllarda sahada çalışırken bu ilaçların tanıtımına bizzat tanıklık ettiğini ve bugün bile hala bu ilaçların rolüne değer verdiğini söyledi.

Duke Üniversitesi'nde şu anda emekli profesör olan Augustus Rush liderliğindeki araştırmacılar, 2008'de kullanılan ilacın yaklaşım kadar önemli olmadığını yazdı : hastalara yeterli dozda ilaç vermek, semptomları ve yan etkileri izlemek, rejimi ayarlamak ve yeterli zaman geçtikten sonra gerekirse ilaçları değiştirmek. Doktorlar için pratik tavsiyeler sağlayan bir özet makalede araştırmacılar, "depresyonun 'gerçek dünya' koşulları altında birincil bakım doktorları tarafından başarılı bir şekilde tedavi edilebileceğini" yazdı. (Rush, Undark ile bir röportaj yapmayı reddetti ve bunun yerine e-posta yoluyla STAR*D eleştirilerine daha önce yayınlanmış iki yanıt sağladı.)

Proje düzinelerce yayının temelini oluşturdu ve o zamandan beri psikiyatristler için bir mihenk taşı olmaya devam ediyor. ABD'li klinisyenlerin çocuklarda ve gençlerde depresyonu inceleyen son makalesinde STAR*D, depresyonlu yetişkinlerde " öncü " bir çalışma olarak tanımlandı. Tedaviye dirençli depresyonu inceleyen 2021 tarihli bir Avrupa analizi, ABD projesini "bugüne kadar depresyonlu hastalar üzerinde yapılan en büyük çok adımlı tedavi çalışması" olarak nitelendirdi ve "klinik ortamda tedavi başarısızlığına dair önemli içgörüler sağladı."

Bir endüstri dergisi olan Psychiatric Times'ın baş editörü ve psikiyatrist John J. Miller, STAR*D'nin depresyon üzerine derslerde ve eğitim materyallerinde hâlâ yer aldığını söyledi. "Çok pahalı bir çalışmaydı ve çok sayıda farklı algoritma içeriyordu," dedi Undark'a e-posta yoluyla. "Bugünün ikliminde yakın zamanda başka bir 'STAR*D'ye sahip olacağımız görünmüyor."

Başından beri, antidepresan eleştirmenleri beyin hasarı ve artan intihar riskinden libido kaybı gibi daha yaygın olanlara kadar çeşitli olası yan etkilere işaret ettiler. Diğerleri ise ilaçların etkinliğini sorguladılar. Harvard'da öğretim görevlisi olan Irving Kirsch, 1999 gibi erken bir tarihte, antidepresan çalışmalarında plasebo etkisinin rolünü araştırmaya başladı ve ilaca verilen plasebo yanıtının herhangi bir farmakolojik etkiden daha büyük olduğunu ileri sürdü . Pigott'un 2023 tarihli makalesinin ortak yazarı olan Kirsch, daha sonra ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nden elde edilen verilere dayanan bir makale ve ardından kitap olan "The Emperor's New Drugs"ı yayınladı. Bu veri dairesi, antidepresanların etkisinin plasebo etkisinden çok daha büyük olmadığını buldu .

2017'de, Danimarka'dan bir araştırmacı ekibi (Kirsch ile de işbirliği yapmışlardı), SSRI'ların plasebo ile karşılaştırıldığında yan etkilerinin "potansiyel olarak küçük faydalı etkilerden" daha ağır bastığı sonucuna vardı. Daha yakın zamanda, küçük bir araştırmacı grubu, bu ilaçların anlaşılmasının dayandığı hipotezin hiçbir zaman kanıtlanmadığına dikkat çekti.

Pigott, STAR*D verilerini yeniden değerlendirme projesine başlamadan önce antidepresanlar hakkında çok az şey bildiğini ve onlara karşı hiçbir önyargısı olmadığını söyledi. (Bir psikolog olarak ilaç yazmıyor.) 1980'lerde ve 1990'larda, kurduğu bir kriz müdahale servisinde intihar eğilimli hastalarla sık sık ilgileniyordu ve burada düzenli olarak ilaç yazan iki psikiyatristle çalışıyordu. "Psikiyatrist arkadaşlarım var, gerçekten var," dedi gülerek. "Psikiyatriye karşı değilim."

Ancak STAR*D yazarlarının sonuçlarını bildirme biçiminde büyük kusurlar olduğunu düşündükten ve "çok fazla takıntılı" olarak tanımladığı şeyden sonra yeniden analizini hazırladı. Sonraki iki yıl boyunca diğer araştırmacılarla çalıştı ve antidepresanlar üzerine bir araştırma incelemesi yayınladı. 2011'de Kirsch ile bağlantı kurdu ve 2023'te grup yeniden analizlerini hakemli genel tıp yayını olan BMJ Open'da yayınladı.

Pigott ve meslektaşları çalışmada birkaç soruna işaret etseler de, asıl eleştirileri metodolojiyle ilgiliydi. Araştırmacılar, STAR*D'nin kendi protokolünün semptomları değerlendirmek için birincil sonuç ölçüsü olarak Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HRSD veya HAM-D ) kullanımını önerdiğini, ancak ana özet makalede remisyon oranlarını bildirmek için ikincil bir ölçüt olan Hızlı Depresif Semptom Envanteri-Öz Bildirim (QIDS-SR) kullanıldığını belirttiler. HRSD körlenmişti ve telefonla yürütülürken, QIDS-SR hasta tarafından klinisyenin ofisinde bildirildi, bu da raporu abartıya veya önyargıya karşı daha savunmasız hale getirdi. Ve ikisi arasındaki farklar çarpıcıydı: Pigott, Hamilton ölçeğini verilere uyguladığında, hastaların kümülatif remisyon oranı %67'den %35'e düştü.

Pigott, istatistiksel düşüş hakkında "Bu, onların dürüst bir hatası olabilirdi," dedi. Araştırmacıların bir masanın etrafında oturup verileri çarpıtmayı seçtiğini hayal edemediğini söyledi. Ancak hataya işaret edildikten sonra bunu düzeltmeleri gerektiğini ve "şimdi suç ortağı olduklarını" ekledi.

“Bu, oranları artırmak için protokolü ihlal ettiğimiz suçlamasıdır,” dedi STAR*D projesindeki araştırmacılardan biri ve Pensilvanya Üniversitesi'nde psikiyatri profesörü olan Thase. (Bu hikaye için antidepresanları destekleyen diğer bazı araştırmacılar gibi Thase de antidepresan üreten ilaç şirketlerine danışmanlık yapmıştır. El-Mallakh, yayınlarında çeşitli ilaç şirketleri için konuşmacı olduğunu açıklamıştır.) Undark'a ekibin 2006 makalesinde HRSD ölçüsü yerine QIDS'yi kullanmasının basit bir nedeni olduğunu söyledi: Araştırmacılar projenin başında ve sonunda HRSD ölçümleri aldılar, ancak QIDS daha sık alındı. Ve HRSD'nin birincil sonuç ölçüsü olması amaçlanmış olsa da Thase, bazı hastaların QIDS verileri remisyona işaret ettiğinde son HRSD için müsait olmadıklarını söyledi. 2006 özet makalelerinde araştırmacılar müsait tüm katılımcıları kullanmak ve uzun vadeli sonuçları değerlendirmek istediler. QIDS ölçüsünün, HRSD ölçüsünü kaçıranlar da dahil olmak üzere daha fazla hastanın sonuçlarını sunmalarına izin verdiğini söyledi. "Bu öz bildirimler aslında hastanın nasıl olduğunu yansıtıyor," diye ekledi. "Bunlar yanlış veri değil, aynı veriler, sadece farklı bir bakış açısından."

Thase, geri çekilme çağrılarının suçlayıcı bir tonda olduğunu söyledi. "40 küsur yıllık kariyerimde bunun yaşandığı tek zamandı." dedi.

2023 ve 2024'te Psychiatric Times'ın baş editörü Miller, tartışma hakkında bir dizi makale yayınladı. " STAR*D Tahttan İndirildi mi ?" başlıklı bir kapak hikayesinde, sahadan 2006 analizi ile Pigott'un 2023 analizi arasındaki boşluğu araştırmasını istedi ve ardından Thase ve meslektaşlarının bir yanıtını yayınladı. Miller, Mart ayındaki bir başyazıda , STAR*D ekibinin sonuçlarını şişirmeyi amaçlamadığını, ancak orijinal ölçüyü kullanmanın "klinik açıdan daha alakalı bir seçim" olacağını düşündüğünü yazdı. Undark'a gönderdiği bir e-postada, Pigott'un analizinin çok önemli olduğunu ekledi: "STAR*D verileri majör depresyon tedavisine ilişkin derslerde ve makalelerde çok yaygın olarak kullanıldığından, STAR*D'nin dört adımının her birindeki sonuçların yanlış sunulması, psikiyatri sağlayıcılarına doğru olduğu söylenen antidepresan tedavisine yanıt yüzdelerini güçlendiriyor."

Yine de Miller, birçok psikiyatristin muhtemelen her iki makaleyi de okumadığını öne sürdü. Elektronik sağlık kayıtlarının yükü ve artan üretkenlik gereksinimleri, kendi kendine eğitimden zaman çalıyor. "Psikiyatri uygulayıcıları bugünlerde o kadar fazla meşgul ve stresli ki, yıllar önce olduğu kadar çok sayıda dergide tam makaleler okumaya zaman ayırmıyorlar," diye yazdı Undark'a gönderdiği bir e-postada. "Psikiyatri alanında kayda değer bir değişiklik olmadı."

Bu arada, çalışmanın yöntemlerine yönelik eleştiriler alternatif yayınlarda, Substacks'te ve bloglarda yer aldı. Mad in America web sitesinde " STAR*D : Düzenlenmiş Psikiyatrik Sahtekarlığın Zararları" gibi başlıklarla bir dizi makale yayınlandı. Miller, yayını dışında, psikiyatri mesleğini STAR*D verilerini yeniden ziyaret etmeye ikna etmeye çalışan başka platformlardan haberdar olmadığını söyledi.

Ancak tartışma tamamen fark edilmeden kalmadı. Pigott'un 2023'te ortak yazarlığını yaptığı makale, o yılın Temmuz ayında en çok okunan BMJ Açık makalelerinden biriydi. Ve Nature Mental Health'teki bir başyazıda , çalışmaya yorum yapan antidepresanların 1950'lerden beri psikiyatrik bakımı desteklediği belirtildi. Şimdi, yazarlar "psikiyatrideki klinik bilgeliğin temellerinden bazıları aşınmaya başladı" diye yazdı.

STAR*D deneyi, eleştiriye maruz kalan tek antidepresan araştırma ayağı değildi: Pigott'un antidepresanların etkinliğini sorguladığı sıralarda, beyindeki kimyasal dengesizliğin depresyona neden olduğunu öne süren serotonin hipotezi de incelemeye alınıyordu.

Antidepresanların eleştirmenleri, en başından beri beyin hasarı ve artan intihar riskinden, libido kaybı gibi daha yaygın olanlara kadar çeşitli olası yan etkilere işaret ettiler.

2022'de, University College London'da eleştirel ve sosyal psikiyatri profesörü olan Joanna Moncrieff, saygın bir Nature yayını olan Molecular Psychiatry'de, "serotonin ile depresyon arasında bir ilişki olduğuna dair tutarlı bir kanıt olmadığını" yazdığı bir inceleme yayınladı.

Pigott ve Moncrieff'in makaleleri farklı şeylere bakıyordu — Pigott'unki ilacın etkinliğinde çığır açan bir denemeye şüphe düşürdü; Moncrieff'inki serotonin hipotezini kanıtlayacak kanıt olup olmadığını araştırdı — ancak ikisi de antidepresanların depresyon için uygun tedaviler olmasının altında yatan temel inançlara değindi. Daha da ileri giderek Moncrieff, Undark'a makalesinin tam çıkarımlarının "Bir bağlantı olup olmadığını bilmiyoruz — depresyonun altında biyolojik bir mekanizma olup olmadığını" olduğunu söyledi.

Moncrieff, psikiyatrik normlara meydan okuyan bir hareket olan eleştirel psikiyatride önde gelen bir oyuncudur. Kutuplaştırıcı bir figür olan Moncrieff, eleştiriye yabancı değil, ancak 2022 tarihli makalesine gelen tepkilerin "olağanüstü" olduğunu söyledi. Rolling Stone'daki bir profilde , "sağcı medyayı ele geçiren antidepresan çalışmasının arkasındaki psikiyatrist" olarak tanımlandı ve görüşlerinin "diğer konularda sağla uyumlu" olduğu belirtildi. Siyasette her zaman solda olduğunu açıkça söyleyen Moncrieff, Undark'a, Dışişleri Bakanı Kennedy'nin yaptığı tüm açıklamalara katılmadığını söyledi. Ancak, "Antidepresanlar hakkında soru sorması iyi" dedi.

2022 tarihli makalesi serotonin hipotezinin sorgulandığı ilk sefer değildi , ancak Moncrieff ve meslektaşları kışkırtıcı bir sonucu desteklemek için bir veri bankası sunmuştu: "Bu inceleme, serotonin hipotezine dayalı muazzam araştırma çabasının depresyonun biyokimyasal bir temeli olduğuna dair ikna edici kanıt üretmediğini öne sürüyor," diye yazmışlar ve eklemişler: "Depresyondaki serotonin teorisinin deneysel olarak doğrulanmadığını kabul etmenin zamanının geldiğini düşünüyoruz."

Makale bir dizi tepkiye yol açtı: önce editöre bir dizi mektup, ardından 35 akademisyen ve psikiyatristin ortaklaşa yazdığı, Moncrieff'in ilgili çalışmaları dışladığını ve "nörobilim ve nöropsikofarmakolojinin karmaşıklıklarını yeterince takdir etmediğini" iddia eden resmi bir karşı argüman .

Bu eleştirinin yazarlarından biri, bazı ortak yazarlarının Moncrieff'in makalesinin hakem değerlendirmesinden geçerek Nature'ın seçkin sayfalarına girmesine şaşırdıklarını söyleyen David Matuskey'di. Bazı meslektaşlarının makalenin geri çekilmesini istediğini söyledi. Undark'a "Bilimsel inceleme sürecinin iyi olduğunu düşünüyorum" dedi ancak "Mükemmel olmadığını düşünüyorum" diye ekledi. Imperial College London'da araştırmacı olan bir diğer ortak yazar David Erritzoe, Moncrieff'in ekibinin biyolojik nörogörüntüleme gibi incelemeyle ilgili alanlarda uzmanlığa sahip araştırmacıları dahil etmesinden faydalanacağını söyledi.

Moncrieff bu yılın başlarında, daha açık bir pozisyonu dile getiren "Kimyasal Olarak Dengesiz: Serotonin Efsanesinin Oluşumu ve Bozulması" başlıklı bir kitap yayınladı. Kitap, onun resmettiği gibi, para ve profesyonel statü arayışının, bilimsel kibrin ve hasta çaresizliğinin "son zamanların en yaygın ve zararlı sanrılarından birine, duygusal sorunların bir hap ile çözülebileceği fikrine" nasıl yol açtığını ana hatlarıyla anlatıyordu.

The Sunday Times Magazine'de de dahil olmak üzere olumlu eleştiriler aldı; bu olay, bir psikiyatrist ve blog yazarı olan Awais Aftab'ı, habere yanıt olarak bir yazı yazmaya yöneltti. Ona göre, depresyonun kimyasal bir dengesizlik olduğu yönündeki kamuoyu anlayışı belirsizdi, "bir moda sözcükler karmaşası"ydı ve Moncrieff bu yanlış algıyı antidepresanların geçerliliğine saldırmak için kullanmıştı. Serotonin hipotezinin hala bir hipotez olduğunu kabul ederken, bilimsel literatür serotoninin ruh hali düzenlemesinde bir tür rol oynadığını güçlü bir şekilde ileri sürüyor.

Aftab'ın tasviri, Oxford Üniversitesi'nde psikofarmakoloji profesörü ve Moncrieff'e verilen yanıtın bir diğer ortak yazarı olan ve onlarca yıldır serotoninin depresyondaki rolünü inceleyen Philip Cowen'a göre, eleştirel psikiyatrinin sadık bir resmini çiziyordu. Moncrieff ve meslektaşlarının depresyon tedavisinde farmakolojik müdahalelere temelde karşı olduklarını söyledi. Cowen bir e-postada "Bunun tutarlı ve alışılmadık olmayan bir bakış açısı olduğunu söylemeliyim" diye yazdı. "Ancak, depresyonda ilgili nörobiyolojik değişikliklere dair üretilebilecek hiçbir kanıt veya antidepresanların bazı depresif insanlara yardımcı olması gerçeği Moncrieff'in fikrini asla değiştirmeyecektir."

"Psikiyatri uygulayıcıları günümüzde o kadar yoğun ve stresli ki, yıllar önce olduğu kadar çok sayıda dergide yer alan makaleleri okumaya zaman ayırmıyorlar."

Undark, Moncrieff ile telefonda konuştuğunda, ilk olarak bir psikiyatri kurumunda çalıştıktan sonra konuyla ilgilenmeye başladığını söyledi. 90'lardı ve birçok hasta "zombileşmiş" gibiydi, dedi. Moncrieff, bu günlerde ilaçları gerçekten isteyen bir hastaya reçete etmeyi dışlamayacağını, ancak olası yan etkiler ve yoksunluk semptomlarının farkında olduklarından ve "antidepresanların kimyasal bir dengesizliği veya başka bir altta yatan mekanizmayı tedavi etmediğini, plasebodan farklı olduklarına dair çok az kanıt olduğunu" anladıklarından emin olacağını söyledi.

Moncrieff'in antidepresanlara yönelik daha geniş duruşundan çekinen bazı araştırmacılar bile onun görüşüne katıldı. Örneğin Cowen, Moncrieff'in serotonin eksikliğinin depresyona neden olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmadığını söylemesinin doğru olduğunu söyledi.

Louisville Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki Duygudurum Bozuklukları Araştırma Programı direktörü El-Mallakh, depresyonun ardındaki beyin fizyolojisini belirlemenin, hastanın semptomları iyileştiği sürece mutlaka önemli olmadığını belirtti. "Beyinlerinde neyin yanlış olduğunu bilmiyoruz, ancak sorun değil," dedi. "Onları daha iyi hissettiren bir aracımız var."

Antidepresanların yan etkileri ve olumsuz etkileri hakkındaki araştırmalar , kılavuzlarda bazı değişikliklere yol açtı. Bilim insanları, SSRI sonrası cinsel işlev bozukluğu olarak adlandırılan cinsel işlev üzerindeki olası uzun vadeli etkiye bakmaya başladı. Bazı kişilerin antidepresanları bırakmada yaşayabileceği zorluk, İngiltere'de resmi kılavuzların yayınlanmasına yol açtı. Ve psikiyatri topluluğu içinde bile ilaçların aşırı reçete edildiği konusunda yaygın bir fikir birliği var.

Ancak bu değişimler her zaman bireysel hastalara hızla yansımaz. İlaçlarla bir miktar başarı elde eden lisansüstü öğrencisi Hannah Gurholt, psikiyatristlerinin olası yan etkileri daha açık bir şekilde açıklamasını isterdi. Sivilce veya nemli ellerle karşılaştığını ancak insanların bazı antidepresanlar kullandığında bunların olası yan etkiler olduğunu fark ettiğini söyledi. Artık yan etkiler yaşadığında bunları kendisi Google'da aradığını söyledi.

Uzun yıllardır antidepresan kullanan yazar Maura Kelly ise depresyonun çok karmaşık bir hastalık olması nedeniyle antidepresan reçetelerinin sadece psikiyatristler tarafından yazılması gerektiğini söylüyor: "Birincil bakım doktorlarının antidepresan reçete etmesine izin verilmemeli diye düşünüyorum."

MAHA Komisyonu reçete oranlarını araştırırken, antidepresanların reçete edilme biçimleri onları incelemeye açık hale getiriyor. El-Mallakh, "Kennedy gibi insanlar da dahil olmak üzere birçok insanın antidepresanlara karşı olmasının nedeninin, en azından Amerika Birleşik Devletleri'nde, doktorlar tarafından aşırı kullanılması olduğunu düşünüyorum" dedi. Bunu, bunların zararsız olduğunu düşünen doktorların yetersizliğine bağladı. "Depresyonda olmayan insanlarda kullanılıyorlar" dedi. "Sadece kötü hisseden insanlarda kullanılıyorlar. İnsanların hayatla başa çıkmalarına yardımcı olmak için kullanılıyorlar."

STAR*D çalışmasının eş araştırmacısı Thase de aynı fikirde. Depresyonla başa çıkmanın egzersiz yapmak ve dışarıda güneşte vakit geçirmek gibi farklı yolları olduğunu ve ilaçların kapsamlı bir yaklaşımın parçası olması gerektiğini öne sürdü. "Bunlar depresyon seviyenizi en aza indirmenin doğal ve sağlıklı yollarıdır," dedi ve daha sonra "Bence ilaçlar şapkadan düşmeden kullanılmalı," diye ekledi.

Ancak MAHA Komisyonu'na atıfta bulunarak, aşırı kullanımı önlemeye çalışırken bir gerginlik olduğunu belirtti. 2000'lerin başında FDA, antidepresan kullanan gençlerde intihar eğilimi arasında olası bir bağlantı olduğunu etiketinde belirtmişti. Sonraki yıllarda doktorlar ilacı reçete etme konusunda daha dikkatli davrandılar ve genç intihar oranı gözle görülür şekilde arttı . Thase, "İyilik yapmaya ve bir şeyin aşırı kullanımını en aza indirmeye çalıştığınızda, aslında istemeden daha fazla insanı riske atabilirsiniz," dedi.

Gazetede Star*D ile karşılaşmasından bu yana on dokuz yıl, Pigott ve meslektaşları hala çalışmanın verilerini soruşturmaya tabi tutuyorlar. Çalışmanın 2. adımındaki ilaçlarda bir anahtardan sonra intihardaki değişiklikleri araştıran bir makaleleri var. Orijinal analizin aksine, hastalar arasında intiharda yüzde 30'luk bir artış bulduklarını söylüyorlar. Bu bulgunun bir sonucu olarak, “İnsanlar yaptıklarını değiştirecekler” dedi.

“İyilik yapmaya ve bir şeyin aşırı kullanımını en aza indirmeye çalıştığınızda, aslında daha fazla insanı gerçekten ihtiyaç duyanların riskine sokabilirsiniz.”

Mekanizma açısından, depresyon üzerine araştırmaların odak noktası, serotonin hipotezini doğrulamaya çalışmaktan büyük ölçüde devam etmiştir. Ancak hastalarda serotonin belirteçleri üzerine doktora tezini yapan İmparatorluk Koleji Londra araştırmacısı Erritzoe, yakın zamanda Moncrieff'in makalesinden sonra ortaya çıkan hipoteze ağırlık veren bir çalışma yayınladı. İlaç almayan 17 depresif hastanın beyninin PET taramaları yaptı ve azalmış serotonin salınımını tespit etti. Çalışma, serotonin hipotezinin en doğrudan değerlendirmesini sundu, ancak ideal olarak daha fazla sayıda çoğaltılması gerekiyor - Erritzoe'nin temelini oluşturan büyük bir projenin temeli, İngiltere'nin Tıbbi Araştırma Konseyi'nden fon sağlanıyor.

Erritzoe, bir sonraki çalışmasının hangi hastaların bir SSRI'ya yanıt vereceğini bildirmeye yardımcı olacağını umuyor. Şimdi çalışmalarının çoğu psychedelics üzerinde, ancak psilosibin ve LSD gibi klasik psychedelics'in “kesinlikle serotonerjik ilaçlar” olduğunu söyledi. “Serotonerjik sistem mutlak bir odak noktası, serotonin sistemindeki çekiş kazanan nörotransmisyonun sadece diğer yönleri.”

Erritzoe'ye göre, serotonin hipotezi hakkındaki tartışmalar yararlı bir şey olmaya devam ediyor, çünkü bilim budur - farklı kanıt türleri konusunda hemfikir ve aynı fikirde değil.

Thase benzer bir noktaya değindi. “Hiç kimse tüm soruları cevaplamıyor ve kesin bir çalışma” dedi. “Tüm çalışmalar bazı gerçeklerin tahminleridir.”

Bu makale başlangıçta Underark'ta yayınlandı.Orijinal makaleyi okuyun.