Die erste Transplantation menschlicher Mini-Nieren in Schweine eröffnet einen Weg, die Verschwendung von Tausenden gespendeter Organe zu vermeiden.

Obwohl Spanien weltweit führend bei Organtransplantationen ist, bleiben jedes Jahr Tausende Menschen ohne die benötigte Spenderniere. Dasselbe gilt für andere Organe. Weltweit ist das Problem weitaus gravierender: Millionen Menschen sind betroffen, und die Wartelisten werden aufgrund der alternden Bevölkerung immer länger. In den Vereinigten Staaten sterben täglich 17 Menschen, die auf eine Nierentransplantation warten, und alle neun Minuten kommt ein weiterer Patient auf die Warteliste. Diese Situation droht, die Gesundheitssysteme innerhalb weniger Jahre zu überlasten. Ein biomedizinischer Durchbruch spanischer Forscher eröffnet nun einen neuen Weg zur Verkürzung der Transplantationswartelisten mithilfe von künstlichen menschlichen Nieren.

Diese Organoide entstehen aus einem Klumpen weniger Stammzellen und wachsen dann zu winzigen Kugeln heran, die etwas kleiner als ein Stecknadelkopf sind. Zu diesem Zeitpunkt besitzen sie bereits ein Gerüst spezialisierter Zellen, das dem der verschiedenen Organe des Körpers ähnelt – eine Eigenschaft, die sie ideal für die Erforschung von Krankheiten oder für toxikologische Tests macht.

Die neue Studie stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Erforschung der Frage dar, ob diese Strukturen auch für Transplantationen beim Menschen eingesetzt werden können. Die Forscher haben Nierenorganoide aus menschlichen Stammzellen entwickelt, diese kultiviert und erstmals gezeigt, wie sie in großen Mengen und kostengünstig hergestellt werden können. Damit rückt ihre zukünftige Anwendung für Patienten in greifbare Nähe.

Die Arbeit wurde von der 47-jährigen Biologin Nuria Montserrat aus Barcelona geleitet, die bis vor etwas mehr als einem Jahr ICREA-Forschungsprofessorin am Institut für Bioengineering von Katalonien (IBEC) war und derzeit Ministerin für Forschung und Universitäten der katalanischen Regierung ist.

Bevor sie ihr Amt in der Regierung von Salvador Illa antrat, hatte sich Montserrat über ein Jahrzehnt lang für den Einsatz dieser Zellkulturen in der regenerativen Medizin eingesetzt. Nun ist es ihrem Team gemeinsam mit Wissenschaftlern verschiedener spanischer Institutionen, darunter der Nationalen Transplantationsorganisation, und Forschern der University of California erstmals gelungen, menschliche Nierenorganoide mithilfe normothermer Perfusionsgeräte, die üblicherweise im Operationssaal eingesetzt werden, um das Organ vor der Transplantation außerhalb des Körpers am Leben zu erhalten und mit Sauerstoff zu versorgen, erfolgreich auf Schweinenieren zu transplantieren. Diese Technik ermöglicht die Integration menschlicher Zellen in das Organ des Tieres. Erstmals haben die Forscher diese Nieren den lebenden Tieren, denen sie entnommen wurden, wieder transplantiert und so deren Funktionalität und das Ausbleiben von Abstoßungsreaktionen nachgewiesen. Die Studie wurde am Freitag in der Fachzeitschrift Nature Biomedical Engineering veröffentlicht.

Der nächste Schritt, erklärt Montserrat gegenüber EL PAÍS, ist die Erprobung der Technik an Organen von menschlichen Leichen. „Jedes Jahr werden über 1.000 Nieren verworfen, weil sie für eine Transplantation ungeeignet sind. Jetzt haben wir die Möglichkeit, sie für die Forschung zu nutzen.“ Das Ziel ist es, die Wartelisten für Nierentransplantationen zu verkürzen und die Anzahl der verfügbaren Spenderorgane zu erhöhen.

Die Herstellung von für diese Zwecke geeigneten menschlichen Organoiden ist äußerst komplex. „Vor zehn Jahren“, erklärt Montserrat, „war unsere Idee, eine komplette menschliche Niere von Grund auf neu zu erschaffen, aber das war sehr naiv.“ „Die Niere ist eines unserer komplexesten Organe mit 23 verschiedenen spezialisierten Zelltypen“, fügt sie hinzu.

Die neuen Nierenorganoide sind in Schweineorganen kaum sichtbar – sie müssen etwa 200 Mikrometer groß sein, um durch die Arterien zu passen, ohne diese zu verstopfen –, enthalten aber bereits 19 verschiedene spezifische Zelltypen. Dank der Zusammenarbeit mit Institutionen in ganz Spanien, die das Rückgrat eines zukünftigen Netzwerks bilden (Entwicklung von Mini-Organen in Barcelona, ​​Experimente und Transplantationen in Schweine in A Coruña mithilfe von in Saragossa hergestellten Perfusionsgeräten und Analyse der Immunantwort am Carlos-III-Gesundheitsinstitut in Madrid), konnte diese Technik als Machbarkeitsnachweis demonstriert werden.

Der weltweite Organmangel hat den Einsatz von Schweineorganen für menschliche Transplantationen vorangetrieben. Einer der bisher erfolgreichsten Fälle war der von Tim Andrews, einem 67-jährigen Amerikaner, der eine gentechnisch veränderte Schweineniere erhielt, die Viren eliminierte und besser mit seinem Körper verträglich war. Die Operation verlief erfolgreich, bis Ärzte des Massachusetts General Hospital die Niere vor wenigen Tagen aufgrund von Komplikationen wieder entfernten. Andrews lebte 271 Tage mit dem Implantat – ein Weltrekord. Die ersten beiden Patienten, die eine solche Transplantation erhielten, starben kurz nach dem Eingriff, der dritte konnte die Niere 130 Tage lang tragen, bevor sein Körper sie abstieß. Auch andere Patienten erhielten experimentelle Herz- und Lebertransplantationen von diesen Tieren, deren Wirksamkeit jedoch noch sehr ungewiss ist. Derzeit gelten diese Verfahren als Überbrückung, bis ein passendes menschliches Organ verfügbar ist.

Laut Jordi Ochando , Immunologe an der Carlos III Universität und dem Mount Sinai Hospital in New York und Mitautor der Studie, eröffnen menschliche Organoide einen neuen vielversprechenden Ansatz. „Oftmals benötigt ein Patient aufgrund von Abstoßungsreaktionen nicht nur eine, sondern mehrere Nierentransplantationen. Diese Techniken könnten dazu beitragen, die Transplantate besser an den Patienten anzupassen und Probleme zu vermeiden“, erklärt er. Weiterhin können diese Organoide „bei menschlichen Nieren, die für eine Transplantation verworfen werden, eingesetzt werden, um die Anzahl der verfügbaren Organe zu erhöhen. Sie können aber auch bei Nieren von transgenen Schweinen verwendet werden, um deren Verträglichkeit mit dem Empfänger zu verbessern“, führt er aus.

Dies ist das erste Mal, dass hochwertige Mini-Nieren in großen Mengen und mit hoher Zuverlässigkeit hergestellt wurden, betont die Biochemikerin Elena Garreta , Mitautorin der Studie. „Bisher konnten mit herkömmlichen Methoden etwa 40 dieser Gewebe hergestellt werden. Dank unseres Systems können wir nun 30.000 in einem einzigen Experiment produzieren und haben zudem deren hohe Qualität bestätigt“, erklärt sie. Es lägen zwar noch Jahre der Forschung vor uns, doch dieser Fortschritt eröffne viele Möglichkeiten für therapeutische Anwendungen, so ihre Überzeugung.

Die Nephrologin Beatriz Domínguez-Gil , Direktorin der Nationalen Transplantationsorganisation (ONT) und Mitautorin der Studie, erläutert den Hintergrund dieser Forschung: „Laut einer aktuellen Studie in 40 Ländern warten in Europa täglich über 77.000 Patienten auf eine Nierentransplantation. Diese Menschen sind auf eine Langzeitdialyse angewiesen, was ihr Privat- und Berufsleben stark beeinträchtigt. Eine Nierentransplantation kann dies grundlegend ändern, da sie die Lebenserwartung erhöht und zudem kostengünstiger als die Dialyse ist. Erschwerend kommt hinzu, dass die Spender immer älter werden und häufiger Begleiterkrankungen aufweisen. Daher ist es unerlässlich, alternative Lösungen zu finden, und Organoide stellen eine vielversprechende Option für die Zukunft dar“, erklärt sie. Die Direktorin der ONT erläutert, dass bereits Vereinbarungen mit Krankenhäusern in Barcelona, ​​Madrid, Galicien und Kantabrien getroffen wurden, um voraussichtlich im nächsten Jahr mit der Verwendung von ausgemusterten menschlichen Organen für diese Forschung zu beginnen.

Obwohl die Anwendung dieser menschlichen Gewebe noch in weiter Ferne liegt, sieht Domínguez-Gil zwei Einsatzmöglichkeiten für diese Technologie: die Möglichkeit, die Niere eines Menschen mit Nierenerkrankung zu entnehmen, sie mit einem System zu behandeln, das dem bei Schweinen verwendeten ähnelt, und sie wieder einzusetzen; und die Verwendung dieser Technik zur Regeneration von Spenderorganen, die die Anforderungen für eine Transplantation nicht erfüllen.

Der brasilianische Arzt Leonardo Riella leitete das Team, das die Schweineniere-Transplantation bei dem amerikanischen Patienten am Massachusetts General Hospital durchführte. Der Leiter der Nierentransplantation und Professor an der Harvard University, der nicht an dieser Arbeit beteiligt war, lobt sie als einen wichtigen ersten Schritt. „Es ist ein eleganter und innovativer Machbarkeitsnachweis, der zeigt, dass menschliche Nierenorganoide für kurze Zeit in Schweinenieren überleben und sich integrieren können. Dies ist ein vielversprechender Schritt hin zur Konvergenz von regenerativer Medizin und Xenotransplantation [vom Tier zum Menschen]. Die größten Herausforderungen für die Zukunft werden darin bestehen, eine langfristige Lebensfähigkeit zu erreichen und die tatsächliche Nierenfunktion der transplantierten Organoide nachzuweisen. Gelingt Letzteres, könnte dies letztendlich zu neuen Behandlungsmethoden zur Wiederherstellung der Nierenfunktion bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung führen“, betont er.

Marcos López-Hoyos, Leiter der Immunologie am Universitätsklinikum Marqués de Valdecilla in Santander, weist darauf hin, dass sich diese Techniken noch im Tierversuchsstadium befinden, aber dennoch „sehr interessant“ seien. „Mithilfe von Ex-vivo-Perfusionsmethoden, wie sie in dieser Studie verwendet wurden, können bereits Nieren gewonnen werden. Organoide sind zwar keine vollständige Nachbildung einer echten Niere, können diese aber regenerieren und bieten ein enormes therapeutisches Potenzial“, betont er.