Claves de la gran cita de la oncología mundial: ‘caballos de Troya’ y un análisis de sangre para guiar el futuro del paciente

Ya han pasado tres lustros desde aquella icónica edición del congreso de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO, por sus siglas en inglés) en la que la oncología mundial abrió las puertas a la revolucionaria inmunoterapia: un fármaco (el ipilimumab) lograba mejorar la supervivencia en melanoma metastásico y virar el pronóstico de un grupo de pacientes hasta entonces desahuciado. La ciencia había logrado espolear al propio sistema inmune para que combatiese las células tumorales y entraba en una nueva era en la lucha contra el cáncer. Fue el punto de partida de una revolución que todavía sigue en marcha y que, tal y como se demostró este fin de semana en una nueva edición de ASCO, está lejos de haber tocado techo. La medicina personalizada manda y la inmunoterapia es uno de los grandes arietes contra el cáncer.

La última gran cita de la oncología mundial ha dejado claro que la estrategia de espabilar al ejército defensivo del organismo para que combata a las células malignas todavía tiene mucho recorrido. Sobre todo, en combinación con otros tratamientos, en fases más tempranas de la enfermedad o afinando cada vez más el perfil de pacientes que se beneficiará. “Lo que estamos viendo es que aplicar la innovación de las terapias dirigidas y la inmunoterapia en momentos más tempranos nos permite curar a más pacientes”, cuenta desde Chicago (donde se celebra ASCO) Ernest Nadal, director de Investigación del Instituto Catalán de Oncología.

Los oncólogos apuestan por optimizar cada vez más los tratamientos de inmunoterapia consolidados, que por ahora solo funcionan en alrededor del 25% de los pacientes con cáncer, a la vez que tiran de ingenio para diseñar nuevas estrategias con las que penetrar en los tumores que se resisten. En este sentido, nuevos estudios apuntalan el potencial de los llamados caballos de Troya, que llevan los fármacos hasta las células malignas; o de los fármacos biespecíficos, que presenta a los linfocitos y a las células tumorales para facilitar su destrucción.

Estas son algunas de las claves que ha dejado el congreso científico más importante para la oncología:

Pese a los avances en algunos tipos de cáncer de pulmón, hay otros que aún tienen pocas opciones. El cáncer de pulmón de células pequeñas (o microcítico) es el tipo más agresivo entre estos tumores y representa un 15% de casos. Casi siempre está asociado al tabaco, se detecta en fases avanzadas y es muy difícil de tratar. La mediana de supervivencia no supera los 13 meses y el número de pacientes que sobreviven a largo plazo es menor del 10%.

Ayer lunes, un equipo liderado por Luis Paz-Ares, jefe del servicio de Oncología Clínica del Hospital 12 de octubre de Madrid, presentó en Chicago los resultados de un ensayo fase III que ofrece una opción terapéutica a estos pacientes. En el estudio con 660 personas, los pacientes recibieron la terapia estándar de inicio, y después, si respondían, se les aplicaba una terapia de mantenimiento para prolongar la supervivencia. En el ensayo IMforte, se comparó un grupo que recibió atezolizumab, una inmunoterapia, con otro que, además del atezolizumab, recibió lurbinectedina, un producto creado a partir de un organismo marino que se alimenta de plancton y detritus.

“La lurbinectedina aumenta la eficacia de la inmunoterapia porque es capaz de inducir un contexto inmune más respondedor, el tumor se hace más inmunogénico y responde mejor a la inmunoterapia” explica Paz-Ares. Esta combinación como terapia de mantenimiento hizo que el riesgo de muerte se redujese en un 27% a lo largo de los 15 meses de seguimiento del estudio. “De cada cuatro muertes evitas una, y cuando haya un seguimiento a más largo plazo, podremos ver si hay alguna curación”, señala el responsable del estudio, que se ha publicado en la revista The Lancet y ha sido financiado por la farmacéutica Roche.

Ernest Nadal, que no ha participado en esta investigación, considera que estudios como este “son superrelevantes” porque se dirigen a un tipo de tumor con un pronóstico muy desfavorable y con escasas alternativas terapéuticas. El investigador, de hecho, recuerda que también se ha presentado en este subgrupo de cáncer pulmonar otra investigación en la que se suma a la quimioterapia tradicional un fármaco biespecífico, que aproxima los linfocitos a las células tumorales y los activa para que mate a estas células malignas.

Dentro de esa revolución de las inmunoterapias, ha habido una que ha virado el pronóstico de un puñado de tumores hematológicos: es la terapia celular CAR-T, que consiste en extraer linfocitos T del paciente —un tipo de células inmunes que se encargan de la defensa del organismo—, modificarlos en el laboratorio para hacerlos más efectivos y devolverlos al enfermo para que puedan combatir mejor el tumor. En este ASCO, se han visto intentos de ir más allá del cáncer de la sangre y cruzar la frontera pendiente hacia los tumores sólidos.

Un estudio en fase 2 presentado en el congreso y publicado en The Lancet reveló que los pacientes con un tipo de cáncer gástrico tratados con la terapia CAR-T vivieron, de media, un 40% más que aquellos tratados con el abordaje terapéutico tradicional para esos casos: casi ocho meses frente a los 5,5 de las personas que recibieron el tratamiento estándar. Otra ensayo en fase 1 presentado en ASCO también mostró resultados “alentadores”, según sus autores, en glioblastoma, un tumor cerebral con muy mal pronóstico.

Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que no ha participado en ninguna de esas investigaciones, sintetiza la complejidad de trasladar los CAR-T a tumores sólidos: “Encontrar un antígeno [un señuelo en la superficie del tumor que le sirve al sistema inmune para identificar cuáles son las células malignas] es más difícil porque los tumores sólidos son más heterogéneos y también hay menos antígenos que se encuentren solo en las células malignas”.

La ciencia ha avanzado en la detección de huellas moleculares —biomarcadores— que dan mucha información del tumor y permiten, incluso, adelantarse en la toma de decisiones sobre un tratamiento o el pronóstico de los pacientes. “El diagnóstico molecular del cáncer es otra área emergente y tener un mayor conocimiento molecular del tumor nos ayudará a seleccionar mejor el tratamiento o a los pacientes. Lo que deja este congreso es que el mundo del diagnóstico molecular está empezando a casar con el mundo terapéutico”, sintetiza Aleix Prat, jefe de Oncología del Hospital Clínic de Barcelona.

Una muestra de ello, cuenta el médico, es el estudio SERENA-6, presentado en el congreso y publicado en The New England Journal of Medicine. En esta investigación, los científicos probaron la biopsia líquida —una técnica que detecta trazas biológicas del tumor en sangre— en pacientes con un tipo de cáncer de mama metastásico para detectar y tratar resistencias al tratamiento antes de que la enfermedad progresase.

El ensayo siguió a pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos. Este tipo de pacientes reciben en primer lugar tratamientos hormonales, como inhibidores de aromatasa, hasta que dejan de funcionar y se decide cuál es el siguiente paso. Normalmente, esa decisión se toma con técnicas de diagnóstico por imagen, pero en el caso de este ensayo se realizó con biopsia líquida. “La imagen es una foto de lo que pasó hace tiempo y la sangre de lo que pasa ahora, y eso es un cambio conceptualmente muy importante”, dice Emilio Alba, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria de Málaga, uno de los hospitales que, bajo el liderato de Javier Pascual, han participado en el ensayo.

La biopsia se utilizó para identificar las mutaciones que producen la resistencia a los tratamientos hormonales antes de que fuesen visibles en las imágenes. El cambio del inhibidor de aromatasa por camizestrant, un fármaco oral que supera las resistencias, redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 56%, pero el estudio se ha presentado demasiado pronto como para saber si eso se traducirá en una mejora de la supervivencia global.

“La biopsia líquida nos da información para cambiar el tratamiento antes de que la paciente progrese. Nos permite avanzarnos”, explica Prat, que no ha participado en el estudio. En la misma línea, Nadal califica esta investigación de “disruptiva”: “En vez de esperar a que la enfermedad progrese radiológicamente, se sigue al paciente con biopsia líquida y se cambia el tratamiento en base a la información que da la sangre, no al TAC. La biopsia líquida te permite ganar tiempo”, valora.

Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), recuerda aquel año 2010 de la explosión de la inmunoterapia: “Fue la primera revolución porque entendimos la capacidad de la inmunoterapia para generar respuestas duraderas. Ahora estamos intentando expandir ese beneficio porque todos los tumores tienden, de una manera u otra, a escaparse del sistema inmune, pero solo hemos encontrado cómo revertir esa evasión en un porcentaje pequeño de pacientes”, contextualiza. Garralda asegura que el ASCO de este año ha ahondado en el desarrollo de nuevas tecnologías, como los fármacos biespecíficos o los inmunoconjugados, que son esos caballos de Troya tan prometedores.

En los nuevos tratamientos para los distintos tipos de cáncer de mama presentados en ASCO, una de las tendencias es, precisamente, la aplicación en fases más tempranas de la enfermedad de los caballos de Troya, una conjugación de un fármaco dirigido que lleva al lugar deseado un potente quimioterápico para destruir el tumor. “Tenemos que empezar a pensar que cuando el cáncer de mama hace metástasis, los caballos de Troya van a ser los tratamientos que se posicionen en primer lugar”, dice desde Chicago Javier Cortés director del Centro Internacional de Cáncer de Mama, IBCC, de Barcelona.

Uno de los ensayos que presentaron los resultados de este tipo de fármacos fue Destiny-Breast09. El estudio evaluó la combinación del caballo de Troya trastuzumab-deruxtecan con pertuzumab, un inhibidor de la proteína Her2, que produce un crecimiento acelerado del tumor. La combinación del conjugado y pertuzumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 44% en comparación con el estándar de atención actual.

Otra presentación con una herramienta similar es la que se hizo con el estudio Ascent-04. En este caso se probó la combinación sacituzumab govitecán, un caballo de Troya con un mecanismo parecido al anterior y pembrolizumab, una inmunoterapia, como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado con expresión de PD-L1. El estudio mostró una reducción del 35% en el riesgo de progresión o muerte en comparación con el tratamiento estándar de quimioterapia más pembrolizumab.

Ernest Nadal desliza que las quimioterapias dirigidas al tumor a través de este tipo de estrategias “permiten dar dosis más altas de quimioterapia localizada y eso explica la eficacia más alta en algunos tumores”, pero también matiza que “no siempre se logran eficacias arrolladoras”. El médico destaca también la aparición de biespecíficos y “triespecíficos”, que presenta al linfocito a uno o varios marcadores del tumor. “Se está trabajando en nuevas modalidades más avanzadas de inmunoterapia, dirigidas contra varios antígenos del tumor”.