Alzheimer, aquí están las nuevas proteínas que previenen la enfermedad

Cuando las proteínas se estresan, pierden su capacidad y las células reducen su funcionalidad. En este caso nos referimos a la proteína TDP-43, cuya acumulación en forma de agregados se asocia a muerte neuronal y es un marcador de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), Alzheimer y Demencia Frontotemporal (DLFT). El cuerpo, cuando está sano, ha encontrado un mecanismo de protección, la sumoilación, que impide la agregación de TDP-43. En un estudio publicado recientemente en Science Advances , Serena Carra, profesora del Departamento de Ciencias Biomédicas, Metabólicas y Neurociencias de la Unimore y el equipo de investigación de la Universidad de Módena y Reggio Emilia, han encontrado el mecanismo que activa la sumoilación de TDP-43 y, en consecuencia, han sentado bases concretas para estudiar, en un futuro próximo, nuevas dianas terapéuticas.

¿Qué es la proteína TDP-43?

La proteína TDP-43 se une a numerosos ARN y regula su funcionalidad. Por otra parte, el ARN estabiliza la proteína TDP-43 y evita su agregación, lo que provoca su pérdida de funcionalidad. Sin embargo, en condiciones de estrés, TDP-43 puede no unirse al ARN de manera eficiente y se vuelve vulnerable, por lo que la célula activa un mecanismo de protección: la sumoilación, es decir, la célula ataca las etiquetas SUMO (en particular SUMO2/3) en la proteína TDP-43.

Hay una enzima específica que realiza esta función, identificada por el grupo de investigación del profesor Carra: se llama PIAS4 y es como un guardián que salvaguarda las indefensas moléculas de TDP-43 y mediante la suma mantiene su solubilidad en condiciones peligrosas.

En personas con formas esporádicas y familiares de ELA y demencia frontotemporal, el guardián PIAS4 no protege a las moléculas TDP-43 en peligro y este mecanismo protector se vuelve defectuoso. Estudios futuros investigarán si este mecanismo también está altera en el 50% de los pacientes de Alzheimer que presentan agregados de TDP-43.

Se revela el mecanismo de sumoilación

Según Carra, “las principales funciones del TDP-43, su presencia en agregados en las células de pacientes afectados de ELA y demencia frontotemporal, así como los efectos nocivos de su agregación se conocen desde hace unos 20 años”. Y continúa: “Sin embargo, nadie había comprendido completamente la importancia del mecanismo de sumoilación y su papel protector para la proteína TDP-43. En 2019 nos dimos cuenta de que este mecanismo había sido pasado por alto por descuido y abrimos una nueva línea de investigación”. El científico destaca: “Hoy hemos demostrado que la sumoilación mantiene estable la proteína TDP-43 y es capaz de evitar su agregación en condiciones de estrés, manteniendo las funciones necesarias para la vida celular. Este mecanismo de protección no afecta a todas las moléculas de TDP-43, sino sólo a aquellas que, debido al estrés, se encuentran en una situación peligrosa y no se unen eficazmente al ARN, su “compañero de vida”. Estudios futuros deberán establecer si nuevos enfoques farmacológicos dirigidos a mejorar la actividad del guardián del TDP-43, PIAS4, y de este mecanismo protector, la sumilación, serán capaces de contrarrestar la agregación del TDP-43 en pacientes con ELA y demencia frontotemporal”.

La investigación

Carra ha podido llevar a cabo investigaciones sobre los mecanismos moleculares implicados en la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal gracias a la contribución de tres organizaciones comprometidas con el apoyo a la investigación: la Mid-Career Grant financiada por Fondazione Armenise Harvard y Airalzh Onlus en 2022-23, reservada a investigadores que han llegado a la mitad de su carrera con el objetivo de continuar su investigación en una fase crítica de su trayectoria profesional, y varias subvenciones apoyadas desde 2014 por Fondazione AriSLA, a través de sus convocatorias anuales de propuestas destinadas a financiar proyectos de investigación innovadores sobre ELA, seleccionados después de una rigurosa evaluación científica.

“Para hacer una buena investigación y obtener resultados sólidos y concretos se necesita dedicación, pensamiento crítico y previsión –concluye Carra–. Los resultados de este estudio parten de una intuición nacida hace más de 5 años, pero la capacidad de reconocer su importancia se basa en la experiencia. Sólo gracias a muchos años de estudio sobre los mecanismos de control de calidad de las células neuronales y sobre cómo responden a las condiciones de estrés fue posible transformar una intuición en un resultado científico que nos ayuda a comprender mejor por qué se agrega TDP-43 y sobre el que podemos diseñar nuevos enfoques farmacológicos”.