Tumore al seno avanzato, nuova terapia ormonale riduce rischio progressione del 56%

Con oltre 55mila nuovi casi diagnosticati ogni anno e 52mila italiane che convivono con una neoplasia metastatica, il tumore al seno è il più diffuso non solo fra le donne, ma nell’intera popolazione del nostro Paese. Nonostante i molti progressi fatti resta la prima causa di morte per cancro in tutto il mondo fra le donne. Tuttavia, buone notizie arrivano dall’Asco 2025 dove oggi sono stati illustrati i risultati positivi dello studio di fase 3 Serena-6. Gli esiti dello studio hanno evidenziano che camizestrant di AstraZeneca in combinazione con un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (Cdk) 4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (Pfs). Lo studio ha valutato il passaggio alla combinazione con camizestrant rispetto alla prosecuzione del trattamento standard con un inibitore dell'aromatasi (AI) (anastrozolo o letrozolo) in combinazione con un inibitore di Cdk4/6 nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali (Hr) e negativo per Her2, il cui tumore presenta una mutazione emergente di Esr1. Questi risultati presentati nella sessione plenaria del Congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology a Chicago (abstract #LBA4) saranno pubblicati contemporaneamente nel The New England Journal of Medicine.

I risultati hanno mostrato che la combinazione con camizestrant ha ridotto il rischio di progressione di malattia valutata dallo sperimentatore o di morte del 56% rispetto al trattamento standard. La Pfs mediana è stata di 16,0 mesi per le pazienti passate alla combinazione con camizestrant rispetto a 9,2 mesi per il braccio di confronto. È importante sottolineare che è stato osservato un beneficio coerente in Pfs con tutti gli inibitori di Cdk4/6 e nei sottogruppi clinicamente rilevanti dello studio, inclusa l'analisi per età, etnia, regione geografica, tempo di rilevamento della mutazione Esr1 e tipo di mutazione Esr1.

La combinazione con camizestrant è stata anche associata a un significativo ritardo nel tempo di deterioramento della qualità di vita: in un endpoint esploratorio, la combinazione con camizestrant ha ridotto il rischio di deterioramento dello stato di salute globale e della qualità di vita del 47% rispetto alla combinazione conl’inibitore dell’aromatasi (Ai). Il tempo mediano al peggioramento dello stato di salute globale è stato di 23,0 mesi nelle pazienti trattate con la combinazione concamizestrant, rispetto a 6,4 mesi nelle pazienti che hanno continuato il trattamento con la combinazione con l’inibitore dell’aromatasi (Ai) (Eortc Qlq-C30). La combinazione con camizestrant ha anche ritardato il tempo al peggioramento del dolore rispetto alla combinazione con Ai.

I dati relativi agli endpoint secondari chiave, il tempo alla seconda progressione di malattia (Pfs2) e la sopravvivenza globale (Os), non erano ancora maturi al momento di questa analisi ad interim. Tuttavia, è stata osservata una tendenza verso un beneficio prolungato del trattamento con camizestrant, in base alla Pfs 2 (Hr 0,52; Ic al 95%). Lo studio continuerà a valutare Os, Pfs2 e altri principali endpoint secondari.

"In Italia vivono circa 52mila donne con tumore della mammella metastatico - afferma Giampaolo Bianchini, professore associato e responsabile del Gruppo mammella dell’Irccs Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano -.Circa il 70% di queste pazienti ha un tumore con espressione del recettore estrogenico (chiamato Er o Esr1) ed è negativo per l’espressione della proteina Her2. La prima linea di trattamento in caso di tumori 'endocrino sensibili', circa il 60% di queste pazienti, è estremamente efficace e ben tollerata, consentendo di raggiungere una mediana di sopravvivenza superiore a 5 anni, con molte pazienti che superano i 10 anni. Purtroppo però, dopo un’iniziale risposta, il tumore trova il modo di crescere nuovamente. Il meccanismo di resistenza più frequente, in circa il 45% dei casi, è una mutazione a carico del recettore estrogenico Esr1. Camizestrant è una terapia ormonale di nuova generazione, appartenente alla classe di farmaci chiamata Serd, che porta alla potente degradazione selettiva del recettore degli estrogeni".

Il "farmaco - aggiunge Bianchini - che ha una eccellente tollerabilità, ha già dimostrato nello studio Serena-2 di essere estremamente efficace nel far regredire i tumori che alla progressione clinica dimostrano di avere acquisito questa alterazione molecolare. Lo studio Serena-6 aveva l’obiettivo di dimostrare che il paradigma oncologico adottato negli ultimi 40 anni, cioè il cambio di terapia quando un farmaco clinicamente non funziona più, non è il modo migliore di curare le pazienti, testando l’ipotesi rivoluzionaria che il cambio di terapia debba invece essere anticipato al momento in cui il tumore comincia a sviluppare questo meccanismo di resistenza, cercandolo tramite un semplice prelievo di sangue detto biopsia liquida".

"Lo studio Serena-6 - sottolinea Alberto Zambelli, professore associato di Oncologia all’Università degli Studi di Milano-Bicocca e Direttore dell’Oncologia dell’Asst Papa Giovanni XXIII di Bergamo - dimostra che il passaggio da un inibitore dell'aromatasi a camizestrant in combinazione con uno qualsiasi dei tre inibitori di Cdk4/6, dopo la comparsa di una mutazione Esr1, ha più che dimezzato il rischio di progressione di malattia o di morte e ha ritardato in modo consistente il peggioramento della qualità della vita. In questo modo, è possibile prolungare in modo significativo il beneficio clinico della prima linea, trattando la resistenza in via di sviluppo, prima che causi la progressione di malattia e il peggioramento della qualità di vita. Lo studio può guidare un cambio di paradigma e ridefinire l’approccio alla farmaco-resistenza in questo tipo di tumore. Per la prima volta, la strategia terapeutica non viene modificata al momento della progressione clinica e radiologica, ma al momento della ‘progressione molecolare’, con l’obiettivo di interferire precocemente con un noto meccanismo di resistenza, la mutazione di Esr1. In questo modo, si passa da un approccio reattivo, rappresentato dall’impiego del Serd orale in seconda linea, a uno proattivo, cioè all’introduzione precoce del Serd orale, camizestrant, alla comparsa della mutazione di Esr1, prima della progressione di malattia".

"Come primo studio registrativo a dimostrare il valore clinico del monitoraggio del Dna tumorale circolante per individuare l'emergere di una resistenza e modificare precocemente la terapia, Serena-6 sta ridefinendo il paradigma clinico del tumore al seno - dichiara Susan Galbraith, Vicepresidente Esecutivo, Oncology Haematology R&D, AstraZeneca -. Camizestrant è il primo e unico degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (Serd) orale di nuova generazione e antagonista completo del recettore degli estrogeni a dimostrare un beneficio in prima linea in combinazione con gli inibitori Cdk4/6 approvati, e questi risultati supportano il suo potenziale come nuova terapia endocrina standard nel trattamento del tumore del seno Hr-positivo".