Sleutels tot het grootste oncologische evenement ter wereld: Trojaanse paarden en een bloedtest om de toekomst van een patiënt te bepalen.

Vijftien jaar zijn verstreken sinds die iconische editie van het congres van de American Society of Cancer Research (ASCO), waar de wereldwijde oncologie de deur opende naar revolutionaire immunotherapie: een medicijn (ipilimumab) slaagde erin de overleving bij gemetastaseerd melanoom te verbeteren en de prognose te verbeteren van een groep patiënten die tot dan toe als dood waren opgegeven. De wetenschap was erin geslaagd het immuunsysteem zelf aan te sporen om tumorcellen te bestrijden en luidde een nieuw tijdperk in in de strijd tegen kanker. Het was het startpunt van een revolutie die nog steeds gaande is en, zoals dit weekend bleek tijdens een nieuwe editie van ASCO, nog lang niet zijn hoogtepunt heeft bereikt . Gepersonaliseerde geneeskunde is koning, en immunotherapie is een van de grote stormrammen tegen kanker.

De laatste grote wereldwijde oncologische gebeurtenis heeft duidelijk gemaakt dat de strategie om het verdedigingsleger van het lichaam te versterken tegen kwaadaardige cellen nog een lange weg te gaan heeft. Dit geldt met name in combinatie met andere behandelingen, in eerdere stadia van de ziekte, of door het profiel van patiënten die er baat bij zullen hebben steeds verder te verfijnen. "Wat we zien, is dat we door de innovatie van gerichte therapieën en immunotherapie in eerdere stadia toe te passen, meer patiënten kunnen genezen", zegt Ernest Nadal, onderzoeksdirecteur van het Catalaans Instituut voor Oncologie, vanuit Chicago (waar de ASCO plaatsvindt).

Oncologen zetten zich in om bestaande immunotherapieën, die momenteel slechts bij ongeveer 25% van de kankerpatiënten werken, steeds verder te optimaliseren en tegelijkertijd hun vindingrijkheid te gebruiken om nieuwe strategieën te ontwikkelen om resistente tumoren te penetreren. Nieuwe studies ondersteunen in dit verband het potentieel van zogenaamde Trojaanse paarden , die medicijnen naar kwaadaardige cellen brengen, of van bispecifieke medicijnen , die zowel lymfocyten als tumorcellen presenteren om hun vernietiging te vergemakkelijken.

Dit zijn enkele van de belangrijkste conclusies van de belangrijkste wetenschappelijke conferentie in de oncologie:

Voortgang bij longtumoren met een slechte prognose

Ondanks de vooruitgang bij sommige soorten longkanker, hebben andere nog steeds weinig opties. Kleincellige longkanker is de meest agressieve vorm van longkanker en vertegenwoordigt 15% van de gevallen. Het wordt bijna altijd geassocieerd met roken, wordt pas in een vergevorderd stadium ontdekt en is zeer moeilijk te behandelen. De mediane overlevingskans is minder dan 13 maanden en het aantal patiënten dat langdurig overleeft, is minder dan 10%.

Gisteren, maandag, presenteerde een team onder leiding van Luis Paz-Ares, hoofd van de afdeling Klinische Oncologie van het Hospital 12 de Octubre in Madrid, de resultaten van een fase III-studie in Chicago die een therapeutische optie biedt voor deze patiënten. In de studie, waaraan 660 patiënten deelnamen, kregen de patiënten standaard initiële therapie en vervolgens, indien ze reageerden, onderhoudstherapie om de overleving te verlengen. De IMforte-studie vergeleek een groep die atezolizumab, een immunotherapie, kreeg met een andere groep die naast atezolizumab ook lurbinectedine kreeg, een product gemaakt van een marien organisme dat zich voedt met plankton en detritus.

"Lurbinectedine verhoogt de effectiviteit van immunotherapie omdat het een responsievere immuuncontext kan induceren; de tumor wordt immunogener en reageert beter op immunotherapie", legt Paz-Ares uit. Deze combinatie als onderhoudstherapie verlaagde het risico op overlijden met 27% gedurende de 15 maanden durende follow-up van de studie. "Van elke vier sterfgevallen voorkom je er één, en bij een follow-up op langere termijn kunnen we zien of er een remedie is", aldus de leider van de studie, die werd gepubliceerd in The Lancet. en is gefinancierd door het farmaceutische bedrijf Roche.

Ernest Nadal, die niet bij dit onderzoek betrokken was, is van mening dat studies zoals deze "superrelevant" zijn omdat ze zich richten op een type tumor met een zeer slechte prognose en weinig therapeutische alternatieven. De onderzoeker merkt op dat er ook een andere studie is gepresenteerd in deze subgroep van longkanker, waarbij een bispecifiek medicijn wordt toegevoegd aan traditionele chemotherapie. Dit brengt lymfocyten dichter bij de tumorcellen en activeert ze om deze kwaadaardige cellen te doden.

CAR-T's vinden hun plaats in solide tumoren

Binnen deze revolutie in immunotherapieën is de prognose van een handvol hematologische tumoren veranderd: CAR-T-celtherapie. Deze therapie bestaat uit het extraheren van T-lymfocyten uit de patiënt – een type immuuncel dat verantwoordelijk is voor de afweer van het lichaam – en het modificeren ervan in het laboratorium om ze effectiever te maken. Vervolgens worden ze teruggeplaatst bij de patiënt, zodat deze de tumor beter kan bestrijden. Tijdens deze ASCO zijn pogingen gezien om verder te kijken dan alleen bloedkanker en de grens over te steken naar solide tumoren.

Een fase 2-studie die op het congres werd gepresenteerd en gepubliceerd in The Lancet onthulde dat patiënten met een type maagkanker dat met CAR-T-therapie werd behandeld, gemiddeld 40% langer leefden dan patiënten die met de traditionele therapeutische aanpak voor deze gevallen werden behandeld: bijna acht maanden vergeleken met 5,5 maanden voor mensen die de standaardbehandeling kregen. Een andere fase 1-studie, gepresenteerd op ASCO, liet volgens de auteurs ook "bemoedigende" resultaten zien bij glioblastoom , een hersentumor met een zeer slechte prognose.

Elena Garralda, directeur van de Molecular Cancer Therapy Research Unit van het Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO), die niet aan een van deze onderzoeken heeft deelgenomen, vat de complexiteit van het overbrengen van CAR-T-cellen naar solide tumoren als volgt samen: "Het vinden van een antigeen [een lokaas op het oppervlak van de tumor dat het immuunsysteem gebruikt om kwaadaardige cellen te identificeren] is moeilijker omdat solide tumoren heterogener zijn en er ook minder antigenen zijn die alleen op kwaadaardige cellen worden aangetroffen."

Vloeibare biopsie bepaalt de toekomst van kankerpatiënten

De wetenschap heeft vooruitgang geboekt in de detectie van moleculaire vingerafdrukken – biomarkers – die een schat aan informatie over tumoren opleveren en zelfs het nemen van beslissingen over de behandeling of de prognose van de patiënt mogelijk maken. "Moleculaire kankerdiagnostiek is een ander opkomend gebied, en meer moleculaire kennis van tumoren zal ons helpen om betere behandelingen en patiënten te selecteren. Wat deze conferentie aantoont, is dat de wereld van moleculaire diagnose begint samen te smelten met de wereld van therapie", vat Aleix Prat, hoofd Oncologie van het Hospital Clínic de Barcelona, ​​samen.

Een voorbeeld hiervan, legt de arts uit, is de SERENA-6-studie, gepresenteerd op het congres en gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. In deze studie testten wetenschappers vloeibare biopsie – een techniek die biologische sporen van de tumor in het bloed detecteert – bij patiënten met een vorm van uitgezaaide borstkanker om behandelingsresistentie op te sporen en te behandelen voordat de ziekte zich verder ontwikkelde.

De studie volgde patiënten met hormoonreceptorpositieve gevorderde borstkanker. Deze patiënten krijgen in eerste instantie hormonale behandelingen, zoals aromataseremmers, totdat deze niet meer werken en er een besluit wordt genomen over de volgende stap. Normaal gesproken wordt die beslissing genomen met diagnostische beeldvormingstechnieken, maar in deze studie werd een vloeibare biopsie uitgevoerd. "De afbeelding is een momentopname van wat er lang geleden is gebeurd, en het bloed is een momentopname van wat er nu gebeurt, en dat is een zeer belangrijke conceptuele verandering", zegt Emilio Alba, hoofd van de afdeling Medische Oncologie van het Universitair Klinisch Ziekenhuis Virgen de la Victoria in Málaga, een van de ziekenhuizen die onder leiding van Javier Pascual aan de studie deelnamen.

De biopsie werd gebruikt om mutaties te identificeren die resistentie tegen hormonale behandelingen veroorzaken voordat ze zichtbaar waren op beeldvorming. Overstappen van de aromataseremmer naar camizestrant, een oraal medicijn dat resistentie tegengaat, verlaagde het risico op ziekteprogressie of overlijden met 56%, maar de studie werd te vroeg gepresenteerd om te kunnen zeggen of dit zich zal vertalen in een verbeterde algehele overleving.

"Een vloeibare biopsie geeft ons informatie om de behandeling aan te passen voordat de patiënt verder ontwikkelt. Het stelt ons in staat om verder te gaan", legt Prat uit, die niet aan het onderzoek deelnam. Nadal omschrijft dit onderzoek ook als "verstorend": "In plaats van te wachten tot de ziekte radiologisch verergert, monitoren we de patiënt met een vloeibare biopsie en passen we de behandeling aan op basis van de informatie die het bloed oplevert, niet de CT-scan. Een vloeibare biopsie bespaart je tijd", zegt hij.

'Trojaanse paarden' en andere geavanceerde therapieën om kanker in de kiem te smoren

Elena Garralda, directeur van de onderzoekseenheid Moleculaire Kankertherapie van het Vall d'Hebron Instituut voor Oncologie (VHIO), herinnert zich het jaar 2010 van de explosieve groei van immunotherapie: "Het was de eerste revolutie, omdat we het vermogen van immunotherapie om langdurige reacties te genereren begrepen. Nu proberen we dat voordeel uit te breiden, omdat alle tumoren op de een of andere manier de neiging hebben om aan het immuunsysteem te ontsnappen, maar we hebben slechts bij een klein percentage van de patiënten een manier gevonden om die ontwijking ongedaan te maken," voegt ze eraan toe. Garralda stelt dat de ASCO van dit jaar zich heeft verdiept in de ontwikkeling van nieuwe technologieën , zoals bispecifieke geneesmiddelen of immunoconjugaten, die veelbelovende Trojaanse paarden zijn.

Onder de nieuwe behandelingen voor verschillende soorten borstkanker die op ASCO werden gepresenteerd, is een van de trends juist de toepassing van Trojaanse paarden in de vroege stadia van de ziekte – een gerichte medicijncombinatie die een krachtig chemotherapiemedicijn naar de gewenste plek brengt om de tumor te vernietigen. "We moeten ervan uitgaan dat wanneer borstkanker uitzaait, Trojaanse paarden de behandelingen zullen zijn die als eerste worden ingezet", zegt Javier Cortés, directeur van het International Breast Cancer Center (IBCC) in Barcelona, ​​​​vanuit Chicago.

Een van de onderzoeken die resultaten voor dit type geneesmiddel opleverde, was Destiny-Breast09. De studie evalueerde de combinatie van het Trojaanse paard trastuzumab-deruxtecan met pertuzumab, een remmer van het Her2-eiwit, dat versnelde tumorgroei veroorzaakt. De combinatie van het conjugaat en pertuzumab verlaagde het risico op ziekteprogressie of overlijden met 44% ten opzichte van de huidige standaardbehandeling.

Een andere presentatie met een vergelijkbare tool is de Ascent-04-studie. Deze studie testte de combinatie van sacituzumab en govitecan, een Trojaans paard met een vergelijkbaar werkingsmechanisme, en pembrolizumab, een immunotherapie, als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde triple-negatieve borstkanker met PD-L1-expressie. De studie toonde een 35% reductie van het risico op progressie of overlijden aan in vergelijking met standaard chemotherapie plus pembrolizumab.

Ernest Nadal suggereert dat tumorgerichte chemotherapie met behulp van deze strategieën "hogere doses gelokaliseerde chemotherapie mogelijk maakt, wat de grotere effectiviteit bij sommige tumoren verklaart", maar verduidelijkt ook dat "een overweldigende effectiviteit niet altijd wordt bereikt". De arts benadrukt ook de opkomst van bispecifieke en trispecifieke therapieën, die de lymfocyt één of meer tumormarkers presenteren. "Er wordt gewerkt aan nieuwe, geavanceerdere vormen van immunotherapie die zich richten op meerdere tumorantigenen."