Mimo upływu dziesięcioleci, SSRI nadal pozostają owiane tajemnicą i przedmiotem debaty

W 2006 r. nowe badanie nad lekami przeciwdepresyjnymi trafiłona pierwsze strony gazet ze swoimi obiecującymi wynikami: dwie trzecie uczestników, którzy wypróbowali różne leki przeciwdepresyjne, wyzdrowiało z objawów depresji w ciągu niecałego roku. Wyniki wydawały się dawać nadzieję dziesiątkom milionów Amerykanów cierpiących na depresję.

Ale Henry Edmund „Ed” Pigott, wówczas psycholog prowadzący prywatną praktykę, nie dawał wiary tym twierdzeniom. Po dokładniejszym zbadaniu badania — dużego badania National Institutes of Health , w którym wzięło udział 4000 pacjentów — był przekonany, że metody badaczy znacznie zawyżają ich wyniki, niemal je podwajając. Innymi słowy, leki mogą działać, ale nie u tak wielu osób, jak sugerowało badanie.

„Kiedy zacząłem nad tym pracować, pomyślałem sobie: »Okej, to naprawdę musi zostać ujawnione«” — powiedział Pigott, który jest teraz na emeryturze. Jego podejrzenia wywołały dwudziestoletnie poszukiwania recenzji lub wycofania od autorów badania NIH, których praca otrzymała 35 milionów dolarów federalnego dofinansowania. W 2023 r. Pigott i współpracownicy opublikowali ponowną analizę danych NIH w BMJ Open, stwierdzając, że wskaźniki remisji w pierwotnym badaniu stanowiły mniej więcej połowę tego, co zgłoszono.

Pigott nie jest przeciwny hurtowej sprzedaży leków przeciwdepresyjnych — powiedział, że chce tylko, aby pacjenci zrozumieli pełne ryzyko i korzyści. A wielu ekspertów i klinicystów podkreśla, że ​​leki przeciwdepresyjne to leki ratujące życie. David Matuskey, psychiatra i profesor nadzwyczajny na Uniwersytecie Yale, opisał je jako niezbędne narzędzia pomagające pacjentom w rozpaczliwej potrzebie: „Czy to idealne narzędzie? Nie, ale jest ważne”.

Leki te są obecnie powszechnie przepisywane w Stanach Zjednoczonych. Około 13 procent dorosłych Amerykanów regularnie przyjmuje leki przeciwdepresyjne, według danych z 2020 r., a najczęstszymi z nich są SSRI — selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny — tak zwane, ponieważ działają w celu podniesienia ogólnego poziomu serotoniny, neuroprzekaźnika, w mózgu.

Nadal jednak pozostają pytania, w jaki sposób dokładnie leki przeciwdepresyjne łagodzą objawy depresji, które mogą obejmować uporczywe uczucie beznadziei, niski poziom energii i myśli samobójcze. W ostatnich latach leki te były również krytykowane za potencjalne skutki uboczne , takie jak utrata libido i zawroty głowy, podczas gdy niektórzy pacjenci doświadczają efektów odstawienia po zaprzestaniu ich przyjmowania.

Wśród najbardziej zagorzałych krytyków znalazł się Robert F. Kennedy Jr., który wygłosił liczne oświadczenia na temat nadmiernego przepisywania leków przeciwdepresyjnych, szczególnie wśród dzieci. Zwolennicy obawiają się teraz, że wpływ Kennedy'ego jako sekretarza Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej USA może ograniczyć dostęp pacjentów do SSRI. W rozporządzeniu wykonawczym podpisanym w lutym prezydent Donald J. Trump powołał Komisję Make America Healthy Again, która miałaby między innymi „oceniać powszechność i zagrożenia wynikające z przepisywania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny”, obok stabilizatorów nastroju i innych leków.

„To nie są łagodne leki. Mają potencjał do korzyści i szkód. Musisz rozważyć te ryzyka”.

Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, Krajowa Sieć Ośrodków Depresji i inne organizacje odpowiedziały : Bezpieczeństwo i skuteczność leków przeciwdepresyjnych zostały jasno ustalone przez dziesięciolecia rygorystycznych badań, napisali. Wyrazili również zaniepokojenie, że Komisja MAHA niesłusznie „rzuca wątpliwości na te badania”.

Ale inni badacze przyznają, że pewna doza wątpliwości, a przynajmniej niepewności, prześladuje SSRI od dziesięcioleci — nie tylko pod względem ich potencjalnych korzyści i skutków ubocznych, ale nawet ich podstawowego mechanizmu działania. Rifaat El-Mallakh, który kieruje programem badawczym zaburzeń nastroju w University of Louisville Depression Center, powiedział, że podczas gdy wielu klinicystów uważa, że ​​leki przeciwdepresyjne pomagają ich pacjentom, „nikt nigdy nie był zadowolony z ich skuteczności”.

Dla Pigotta oznacza to, że wreszcie potrzeba więcej i lepszych badań.

„To nie są łagodne leki. Mają potencjał zarówno do korzyści, jak i szkód” – powiedział Pigott. „Trzeba rozważyć te ryzyka”.

Do lat 50. XX wieku dostępnych było niewiele opcji farmaceutycznych w leczeniu depresji. W tamtym czasie dominującymi teoriami psychoanalitycznymi Freuda i innych, podkreślającymi rolę nieświadomego umysłu , były teorie, ale niektórzy klinicyści opracowywali medyczne kategoryzacje stanów psychicznych, a procedury takie jak terapia elektrowstrząsowa i lobotomia wskazywały na środki somatyczne — te, które skupiały się na ciele fizycznym, a nie na psychologii lub emocjach.

Wczesne leki zostały odkryte w pewnym sensie przypadkiem. Jeden lek, iproniazid , był stosowany w leczeniu gruźlicy, gdy lekarze zdali sobie sprawę, że pomaga on pacjentom poprawić nastrój. Był przepisywany poza wskazaniami jako lek przeciwdepresyjny przez zaledwie kilka lat, zanim naukowcy zdali sobie sprawę, że może poważnie uszkodzić wątrobę.

Potem nastąpiły kolejne odkrycia farmakologiczne, w tym pierwsze trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne — leki, które zmniejszają wchłanianie neuroprzekaźników zwanych katecholaminami. Jednak skutki uboczne wahały się od niewyraźnego widzenia i suchości w ustach do poważniejszych skutków. Dorośli mogliby śmiertelnie przedawkować, gdyby przyjęli dwutygodniową dawkę na raz, powiedział Siegfried Kasper, emerytowany profesor psychiatrii na Uniwersytecie Medycznym w Wiedniu, Austria. Gdyby dziecko znalazło lekarstwo swoich rodziców i przyjęło dawkę jednodniową, mogłoby umrzeć.

Dlaczego po prawie 40 latach istnienia i szerokim poparciu wśród psychiatrów, korzyści i ryzyko, skuteczność, a nawet mechanizm działania SSRI są nadal przedmiotem tak gorących dyskusji?

Gdy w latach 60. lekarze zaczęli przepisywać te leki pacjentom, dwa poglądy na biochemię mózgu połączyły się, aby zaoferować nowe modele depresji. Jeden z nich był pomysłem Josepha J. Schildkrauta, badacza z Brooklynu, który spędził większość swojej kariery na Uniwersytecie Harvarda i w Massachusetts Mental Health Center. Schildkraut początkowo planował zostać psychoanalitykiem, ale ukończył szkolenie tuż przed wprowadzeniem do użytku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Zaczął badać rolę farmakologii w leczeniu depresji i w 1965 r. opublikował przełomowyartykuł , w którym postawił tezę, że depresja powstaje z powodu niskiego poziomu niektórych neuroprzekaźników, podkreślając rolę jednego z nich, noradrenaliny. Według psychiatry i historyka tej dziedziny, Davida Healy'ego, artykuł Schildkrauta „zdefiniował erę psychofarmakologii”.

W tym samym czasie w Wielkiej Brytanii pracował psychiatra Alec Coppen. Według Kaspera, który był wówczas młodym badaczem, był mniej charyzmatyczną postacią. „Alec Coppen nie komunikował się zbyt dobrze” — powiedział. „Był inteligentnym facetem, ale Schildkraut był doskonałym komunikatorem”. Coppen interesował się zaburzeniami nastroju i badał wpływ litu na ciężką depresję i chorobę afektywną dwubiegunową oraz rolę zaburzeń równowagi serotoniny jako przyczyny depresji. W swojej pracy z 1967 r. zatytułowanej „Biochemia zaburzeń afektywnych” dokonał przeglądu badań nad rezerpiną, iproniazydem i innymi niedawno odkrytymi lekami i zaproponował, że niski poziom innego neuroprzekaźnika, serotoniny, może leżeć u podstaw choroby depresyjnej.

Pomysł ten przyjął się w przemyśle farmaceutycznym, który postawił sobie za cel znalezienie pigułki, która mogłaby przywrócić równowagę chemiczną.

Minęło kolejne 20 lat, zanim jeden z nich trafił na rynek amerykański: pierwszy SSRI, Prozac. Psychiatrzy byli entuzjastycznie nastawieni. Pacjenci mogli tolerować wyższe dawki niż wcześniejsze leki; śmiertelne przedawkowanie stanowiło znacznie mniejsze ryzyko. SSRI miały inne, mniej poważne skutki uboczne, ale w tamtym czasie, jak powiedział Kasper, ich pojawienie się było „wielką rewolucją”. (Od tego czasu dostępne stały się inne SSRI, w tym Zoloft, Paxil, Celexa i Lexapro.)

David T. Wong, który pomógł opracować Prozac w firmie farmaceutycznej Eli Lilly, opisał głęboki wpływ tego opracowania we współautorskiej relacji opublikowanej w Nature Reviews : „Szerokie stosowanie tych leków uratowało wiele istnień przed samobójstwem, przywrócono wiele związków i uratowano wiele karier”.

Wong i jego współpracownicy wyjaśnili, że idea konieczności zwiększenia poziomu serotoniny pomogła zmniejszyć stygmatyzację otaczającą depresję. „Posiadanie podstawowego biologicznego uzasadnienia dla leczenia — to znaczy modulacji funkcji serotoninergicznej — pomogło również poprawić zrozumienie przez opinię publiczną roli specjalistów zdrowia psychicznego”, napisali, „ponieważ zapewniło jasną podstawę do dyskusji na temat biologii zaburzenia psychicznego”.

A te leki naprawdę pomagały ludziom, powiedział El-Mallakh, który był świadkiem ich wprowadzenia na własne oczy, pracując w terenie w latach 90. i nadal ceni ich rolę. SSRI nie były skuteczniejsze niż trójpierścieniowe, ale „miały mniej skutków ubocznych i były ogólnie bezpieczniejsze”, powiedział Undark.

Ludzie, którzy przyjmują leki przeciwdepresyjne, często świadczą o ich skuteczności. Maura Kelly, pisarka, która opisała swoje doświadczenia z lekami przeciwdepresyjnymi w The Atlantic, powiedziała Undark w e-mailu, że leki pomogły jej poczuć się mniej zrozpaczona i odbudować wiele aspektów swojego życia. Jednak otrzymanie trafnej diagnozy i opieki oraz znalezienie odpowiedniego leku zajęło prawie dwie dekady. Depresja „naprawdę wywróciła moje życie do góry nogami i gdybym nie podjęła leczenia, to by mnie zabiło — dużo myślałam o samobójstwie” — napisała. „Mogę sobie tylko wyobrazić, jak ciężko jest ludziom, którzy nie mają solidnego wykształcenia, którzy nie mają pewności siebie, ani języka, aby nakłonić lekarzy do pomocy”.

Hannah Gurholt, 26-letnia studentka, napisała esej w magazynie Science, w którym opisała, jak leki przeciwdepresyjne uśmierzały jej niepokój. „Brak gonitwy myśli i możliwość przespania całej nocy to dla mnie ogromne zwycięstwo” – powiedziała Undark.

Psychiatrzy podkreślają, że badania potwierdzają te doświadczenia. Wśród szeregu badań naukowych, które wykazały, że SSRI poprawiają zdrowie psychiczne ludzi zarówno w warunkach rzeczywistych, jak i laboratoryjnych, znajduje się projekt finansowany przez NIH, na który Pigott natknął się w swojej porannej gazecie. Nazwany STAR*D — od „Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression” — został opisany przez NIH jako „największe i najdłuższe badanie, jakie kiedykolwiek przeprowadzono w celu oceny leczenia depresji”. Opracowując protokół, naukowcy starali się naśladować warunki w świecie rzeczywistym i uwzględnili pacjentów, którzy mieli inne choroby poza depresją. W podsumowaniu dla lekarzy zaoferowali również wskazówki, których lekarze mogliby przestrzegać, gdyby pacjent początkowo nie wyzdrowiał.

Projekt przedstawił czteroetapowe podejście, podsumowane w artykule z 2006 r. przedstawiającym przegląd ustaleń. Na poziomie pierwszym pacjenci otrzymywali citalopram, SSRI znany również pod nazwą handlową Celexa ; około 37 procent pacjentów wyzdrowiało po sześciu i pół tygodniu. Ci, którzy nie otrzymali citalopramu, przeszli na poziom drugi, gdzie stanęli przed siedmioma opcjami leczenia, w tym pozostaniem przy Celexie i dodaniem jednego z szeregu leków przeciwdepresyjnych, zmianą leku na inny lub przejściem na terapię poznawczą (chociaż tylko niewielka liczba osób wybrała opcję psychoterapii); tutaj około 30 procent tych pacjentów odczuło poprawę. Ci, którzy nie otrzymali ci citalopramu, przeszli na poziom trzeci. Ci pacjenci mogli przejść na inne rodzaje leków przeciwdepresyjnych, w tym leki trójpierścieniowe, lub mogli uzupełnić leczenie litem lub hormonem tarczycy Cytomel; blisko 14 procent doświadczyło remisji objawów depresji.

Pacjenci, u których nadal występowały objawy depresyjne, zostali uznani za wysoce opornych na leczenie i przeszli do czwartego poziomu, w którym badacze oferowali bardziej agresywne metody leczenia. Tylko 13 procent tych pacjentów doświadczyło poprawy w ostatnim etapie.

Nie było ramienia placebo, ponieważ znane były już metody leczenia poddawane analizie, powiedział Michael Thase, jeden z badaczy biorących udział w badaniu STAR*D. Pytanie badawcze polegało na zbadaniu względnej skuteczności różnych schematów leczenia po niepowodzeniu pierwszego leczenia.

Łączny wskaźnik remisji wyniósł 67 procent.

Odkrycie to jest regularnie cytowane przez naukowców i media od tamtego czasu. Pigott zauważył, że w 2009 r. ówczesny dyrektor Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego, Thomas Insel, napisał , że pod koniec 12-miesięcznego badania „z maksymalnie czterema etapami leczenia, około 70% uczestników było w remisji”. W zeszłym roku The New York Times stwierdził , że „prawie 70 procent osób uwolniło się od objawów po czwartym leku przeciwdepresyjnym. Według PubMed, od maja tego roku sztandarowy artykuł badania został zacytowany ponad 1800 razy.

Te leki naprawdę pomogły ludziom, powiedział Rifaat El-Mallakh, który był naocznym świadkiem ich wprowadzania, pracując w tej dziedzinie w latach 90. ubiegłego wieku, i nadal ceni ich rolę.

Badacze pod przewodnictwem Augustusa Rusha, obecnie emerytowanego profesora Duke University, napisali w 2008 r., że stosowany lek nie jest tak ważny jak podejście: podawanie pacjentom odpowiednich dawek leków, monitorowanie objawów i skutków ubocznych, dostosowywanie schematu leczenia i zmiana leków w razie potrzeby po upływie odpowiedniego czasu. W artykule podsumowującym zawierającym praktyczne porady dla lekarzy, badacze napisali, że „depresję można skutecznie leczyć przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej w warunkach „rzeczywistych””. (Rush odmówił wywiadu dla Undark i zamiast tego przesłał pocztą elektroniczną dwie wcześniej opublikowane odpowiedzi na krytykę STAR*D).

Projekt ten stał się podstawą dziesiątek publikacji i od tamtej pory pozostaje punktem odniesienia dla psychiatrów. Niedawny artykuł amerykańskich klinicystów dotyczący depresji u dzieci i nastolatków opisał STAR*D jako „ przełomowe ” badanie dorosłych z depresją. Europejska analiza z 2021 r. dotycząca depresji opornej na leczenie określiła amerykański projekt jako „największe jak dotąd wieloetapowe badanie leczenia pacjentów z depresją”, które „dostarczyło kluczowych spostrzeżeń na temat niepowodzenia leczenia w warunkach klinicznych”.

STAR*D nadal pojawia się w wykładach i materiałach edukacyjnych na temat depresji, powiedział John J. Miller, psychiatra i redaktor naczelny Psychiatric Times, czasopisma branżowego. „To było tak kosztowne badanie i obejmowało tak wiele różnych algorytmów”, powiedział Undark w e-mailu. „W dzisiejszym klimacie nie wydaje się, abyśmy mieli mieć kolejny 'STAR*D' w najbliższym czasie”.

Od samego początku krytycy leków przeciwdepresyjnych wskazywali na szereg potencjalnych skutków ubocznych, od bardzo rzadkiej możliwości uszkodzenia mózgu i zwiększonego ryzyka samobójstwa, po bardziej powszechne, takie jak utrata libido. Inni kwestionują skuteczność leków. Już w 1999 roku Irving Kirsch, wykładowca na Harvardzie, zaczął badać rolę efektu placebo w badaniach nad lekami przeciwdepresyjnymi, twierdząc, że odpowiedź placebo na leki była większa niż jakikolwiek efekt farmakologiczny. Kirsch, który jest współautorem artykułu Pigotta z 2023 roku, później opublikował „The Emperor's New Drugs”, artykuł , a następnie książkę opartą na danych uzyskanych z amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, które wykazały, że wpływ leków przeciwdepresyjnych nie był znacznie większy niż efekt placebo.

W 2017 roku zespół badaczy z Danii (którzy również współpracowali z Kirschem) doszedł do wniosku, że w porównaniu z placebo skutki uboczne SSRI wydają się przewyższać „wszelkie potencjalnie niewielkie korzystne efekty”. Niedawno niewielka grupa badaczy zwróciła uwagę na fakt, że hipoteza, na której opiera się wiedza na temat tych leków, nigdy nie została udowodniona.

Zanim Pigott rozpoczął swój projekt ponownej oceny danych STAR*D, niewiele wiedział o lekach przeciwdepresyjnych i nie miał do nich uprzedzeń, jak sam powiedział. (Jako psycholog nie przepisuje leków.) W latach 80. i 90. często zajmował się pacjentami z myślami samobójczymi w założonej przez siebie służbie interwencji kryzysowej, gdzie współpracował z dwoma psychiatrami, którzy regularnie przepisywali leki. „Mam przyjaciół psychiatrów, naprawdę mam” — powiedział ze śmiechem. „Nie jestem przeciwny psychiatrii”.

Ale po zauważeniu tego, co uważał za poważne wady w sposobie, w jaki autorzy STAR*D raportowali swoje wyniki, i po tym, co opisał jako „bardzo obsesyjne”, opracował swoją ponowną analizę. Przez kolejne dwa lata współpracował z innymi badaczami i opublikował przegląd badań nad lekami przeciwdepresyjnymi. W 2011 roku nawiązał kontakt z Kirschem, a w 2023 roku grupa opublikowała swoją ponowną analizę w BMJ Open, recenzowanym czasopiśmie medycyny ogólnej.

Chociaż Pigott i jego współpracownicy wskazali kilka problemów z badaniem, ich główne zarzuty dotyczyły metodologii. Naukowcy zauważyli , że własny protokół STAR*D proponował użycie jednej skali do oceny objawów, Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD lub HAM-D ) jako podstawowej miary wyniku, ale w głównym artykule podsumowującym wdrożono drugorzędną miarę, Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report (QIDS-SR), aby zgłaszać wskaźniki remisji. HRSD było zaślepione i przeprowadzane telefonicznie, podczas gdy QIDS-SR było zgłaszane przez pacjenta w gabinecie klinicysty, co czyniło raport bardziej podatnym na przesady lub stronniczość. A różnice między nimi były jaskrawe: gdy Pigott zastosował skalę Hamiltona do danych, skumulowany wskaźnik remisji pacjentów spadł z 67 procent do 35 procent.

„To mógł być uczciwy błąd z ich strony” – powiedział Pigott o statystycznym spadku. Powiedział, że nie wyobraża sobie, aby badacze siedzieli przy stole i decydowali się na fałszowanie danych. Ale powinni byli to naprawić, gdy błąd został wskazany, dodał, i „teraz są współwinni”.

„To jest oskarżenie, że naruszyliśmy protokół, aby zawyżać wskaźniki” — powiedział Thase, jeden z badaczy w projekcie STAR*D i profesor psychiatrii na Uniwersytecie Pensylwanii. (Thase, podobnie jak niektórzy inni badacze, którzy przemawiali w obronie leków przeciwdepresyjnych w tej historii, konsultował się z firmami farmaceutycznymi produkującymi leki przeciwdepresyjne. El-Mallakh ujawnił w publikacjach, że jest mówcą różnych firm farmaceutycznych). Powiedział Undark, że był prosty powód, dla którego zespół użył pomiaru QIDS, a nie pomiaru HRSD w artykule z 2006 r.: badacze wykonywali pomiary HRSD na początku i na końcu projektu, ale QIDS wykonywano częściej. I chociaż HRSD miało być głównym pomiarem wyniku, Thase powiedział, że niektórzy pacjenci nie byli dostępni do ostatecznego HRSD, gdy ich dane QIDS wskazywały na remisję. W swoim podsumowującym artykule z 2006 r. badacze chcieli wykorzystać wszystkich dostępnych uczestników i ocenić długoterminowe wyniki. Jak powiedział, miara QIDS pozwoliła im przedstawić wyniki większej liczby pacjentów, w tym tych, którzy nie uwzględnili miary HRSD. „Te samoopisy w rzeczywistości odzwierciedlają stan pacjenta” – dodał. „To nie są fałszywe dane, to te same dane, tylko z innej perspektywy”.

Thase powiedział, że wezwania do odwołania miały oskarżycielski ton. Powiedział, że to był „jedyny raz w mojej 40-letniej karierze, kiedy coś takiego się wydarzyło”.

W 2023 i 2024 r. Miller, redaktor naczelny Psychiatric Times, opublikował serię artykułów na temat tej kontrowersji. W artykule na okładce zatytułowanym „ STAR*D Dethroned ?” wezwał środowisko do zbadania luki między analizą z 2006 r. a analizą Pigotta w 2023 r., a następnie opublikował odpowiedź Thasego i jego współpracowników. W artykule redakcyjnym z marca Miller napisał, że nie sądzi, aby zespół STAR*D zamierzał zawyżać swoje wyniki, ale uważał, że użycie pierwotnej miary byłoby „bardziej istotnym klinicznie wyborem”. A w wiadomości e-mail do Undark dodał, że analiza Pigotta była bardzo ważna: „Ponieważ dane STAR*D są tak powszechnie wykorzystywane w wykładach i artykułach na temat leczenia ciężkiej depresji, błędne przedstawienie wyników w każdym z czterech etapów STAR*D wzmacnia procenty odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne, o których świadczeniodawcy usług psychiatrycznych nadal słyszą, że są dokładne”.

Mimo to Miller zasugerował, że wielu psychiatrów prawdopodobnie nie przeczytało żadnego z tych artykułów. Ciężar elektronicznej dokumentacji medycznej i zwiększone wymagania dotyczące produktywności odbierają czas na samokształcenie. „Praktykanci psychiatrii są obecnie tak przeciążeni pracą i zestresowani, że prawdopodobnie nie poświęcają tyle czasu, co lata temu, na czytanie całych artykułów w szerokiej gamie czasopism” — napisał w e-mailu do Undark. „W dziedzinie psychiatrii nie zaszły żadne znaczące zmiany”.

Tymczasem krytyka metod badania pojawiła się w alternatywnych publikacjach, Substacks i blogach . Na stronie Mad in America pojawiła się masa artykułów z nagłówkami takimi jak „ STAR*D : Szkody orkiestrowanego oszustwa psychiatrycznego”. Poza swoją publikacją Miller powiedział, że nie był świadomy innych platform próbujących zaangażować środowisko psychiatrów w ponowne przeanalizowanie danych STAR*D.

Ale kontrowersja nie przeszła całkowicie niezauważona. Artykuł Pigotta z 2023 r., którego był współautorem, był jednym z najczęściej czytanych artykułów BMJ Open w lipcu tego roku. A komentując badanie, w artykule redakcyjnym w Nature Mental Health stwierdzono, że leki przeciwdepresyjne stanowią podstawę opieki psychiatrycznej od lat 50. XX wieku. Teraz, jak napisali autorzy, „część fundamentów klinicznej mądrości w psychiatrii zaczęła się rozpadać”.

Badanie STAR*D nie było jedynym filarem badań nad lekami przeciwdepresyjnymi, który spotkał się z krytyką: mniej więcej w tym samym czasie, gdy Pigott kwestionował skuteczność leków przeciwdepresyjnych, hipoteza dotycząca serotoniny — która zakłada, że ​​depresja jest wynikiem zaburzenia równowagi chemicznej w mózgu — była poddawana wnikliwej analizie.

Krytycy leków przeciwdepresyjnych od samego początku wskazywali na szereg potencjalnych skutków ubocznych, począwszy od bardzo rzadkiego ryzyka uszkodzenia mózgu i zwiększonego ryzyka samobójstwa, po bardziej powszechne skutki uboczne, takie jak utrata libido.

W 2022 roku Joanna Moncrieff, profesor psychiatrii krytycznej i społecznej na University College London, opublikowała recenzję w Molecular Psychiatry, prestiżowym czasopiśmie Nature, w której napisała, że ​​„nie ma spójnych dowodów na istnienie związku między serotoniną a depresją”.

Prace Pigotta i Moncrieffa dotyczyły różnych kwestii — Pigott podważył przełomowe badanie skuteczności leku; Moncrieff zbadał, czy istnieją dowody potwierdzające hipotezę serotoninową — ale obaj poruszyli podstawowe przekonania leżące u podstaw tego, dlaczego leki przeciwdepresyjne są odpowiednimi metodami leczenia depresji. Idąc jeszcze dalej, Moncrieff powiedziała Undark, że pełne implikacje jej pracy są takie, że „nie wiemy, czy istnieje związek — czy istnieje biologiczny mechanizm leżący u podstaw depresji”.

Moncrieff jest czołową postacią w psychiatrii krytycznej, ruchu, który kwestionuje normy psychiatryczne. Moncrieff, postać polaryzująca, nie jest nowa w krytyce, ale reakcja na jej artykuł z 2022 r., jak powiedziała, była „nadzwyczajna”. Profil w Rolling Stone opisał ją jako „psychiatrę stojącą za badaniem nad lekami przeciwdepresyjnymi, które przejęło prawicowe media” i stwierdził, że jej poglądy „są zgodne z prawicą w innych kwestiach”. Moncrieff, która publicznie powiedziała, że ​​zawsze była lewicowa w polityce, powiedziała Undark, że nie zgadza się ze wszystkimi oświadczeniami Sekretarza Kennedy'ego. Ale, jak powiedziała, „Dobrze, że podnosi kwestie dotyczące leków przeciwdepresyjnych”.

Jej artykuł z 2022 r. nie był pierwszym, w którym zakwestionowano hipotezę serotoninową, ale Moncrieff i jej współpracownicy przedstawili bank danych, aby poprzeć prowokacyjny wniosek: „Niniejszy przegląd sugeruje, że ogromny wysiłek badawczy oparty na hipotezie serotoninowej nie przyniósł przekonujących dowodów na biochemiczne podłoże depresji” – napisali i dodali: „Sugerujemy, że nadszedł czas, aby uznać, że teoria serotoniny jako przyczyny depresji nie jest empirycznie uzasadniona”.

Artykuł wywołał lawinę reakcji: najpierw serię listów do redakcji, a następnie formalny kontrargument , którego współautorami było 35 naukowców i psychiatrów, zarzucający Moncrieffowi pominięcie istotnych badań i „niedocenianie złożoności neuronauki i neuropsychofarmakologii”.

Jednym z autorów tej krytyki był David Matuskey, który powiedział, że niektórzy z jego współautorów byli zszokowani, że artykuł Moncrieffa przeszedł przez recenzję ekspercką i trafił na wyróżnione strony Nature. Niektórzy współpracownicy chcieli, aby artykuł został wycofany, powiedział. „Uważam, że proces recenzji naukowej jest dobry”, powiedział Undark, ale dodał: „Uważam, że nie jest idealny”. Inny współautor, David Erritzoe, badacz z Imperial College London, powiedział, że zespół Moncrieffa skorzystałby na zaangażowaniu badaczy posiadających wiedzę specjalistyczną w dziedzinach istotnych dla recenzji, takich jak neuroobrazowanie biologiczne.

Na początku tego roku Moncrieff opublikowała książkę zatytułowaną „Chemically Imbalanced: The Making and Unmaking of the Serotonin Myth”, w której przedstawiła bardziej wyraźne stanowisko. Książka opisała, jak, jak to przedstawiła, dążenie do pieniędzy i statusu zawodowego, naukowa pycha i cierpliwa desperacja doprowadziły do ​​„jednego z najbardziej rozpowszechnionych i szkodliwych urojeń ostatnich czasów: idei, że problemy emocjonalne można rozwiązać za pomocą pigułki”.

Otrzymał on pozytywne recenzje, m.in. w The Sunday Times Magazine — wydarzenie to skłoniło Awaisa Aftaba, psychiatrę i blogera, do napisania posta w odpowiedzi na relację. Jego zdaniem, publiczne rozumienie depresji jako zaburzenia równowagi chemicznej jest niejasne, „miszmaszem słów-kluczy”, napisał, a Moncrieff wykorzystał to błędne postrzeganie, aby zaatakować zasadność samych leków przeciwdepresyjnych. I chociaż przyznał, że hipoteza serotoniny jest nadal, cóż, hipotezą, literatura naukowa stanowczo sugeruje, że serotonina odgrywa jakąś rolę w regulacji nastroju.

Według Philipa Cowena, profesora psychofarmakologii na Uniwersytecie Oksfordzkim i innego współautora odpowiedzi na Moncrieff, który spędził dziesięciolecia badając rolę serotoniny w depresji, opis Aftaba naszkicował wierny obraz krytycznej psychiatrii. Powiedział, że Moncrieff i jej koledzy zasadniczo sprzeciwiają się farmakologicznym interwencjom w leczeniu depresji. „Muszę powiedzieć, że jest to spójny i nierzadki punkt widzenia” – napisał Cowen w e-mailu. „Jednak żadne dowody, jakie można by przedstawić na istotne zmiany neurobiologiczne w depresji lub fakt, że leki przeciwdepresyjne pomagają niektórym osobom z depresją, nie zmieniłyby zdania Moncrieff”.

„Praktykanci psychiatrii są obecnie tak przeciążeni pracą i zestresowani, że prawdopodobnie nie poświęcają tyle czasu, co lata temu, na czytanie całych artykułów w szerokiej gamie czasopism”.

Kiedy Undark rozmawiała z Moncrieff przez telefon, powiedziała, że ​​zainteresowała się tym tematem po pracy w zakładzie psychiatrycznym. To były lata 90. i wielu pacjentów wydawało się „zombifikowanych”, powiedziała. Obecnie Moncrieff powiedziała, że ​​nie wyklucza przepisania leków pacjentowi, który naprawdę ich potrzebuje, ale upewni się, że jest świadomy możliwych skutków ubocznych i objawów odstawienia oraz że rozumie, „że leki przeciwdepresyjne nie leczą chemicznej nierównowagi ani żadnego innego mechanizmu leżącego u ich podłoża, że ​​istnieje niewiele dowodów na to, że różnią się od placebo”.

Nawet niektórzy badacze, którzy obawiali się szerszego stanowiska Moncrieff w kwestii leków przeciwdepresyjnych, zgodzili się z jej stanowiskiem. Cowen na przykład powiedział, że Moncrieff ma rację, twierdząc, że nie ma dowodów na to, że niedobór serotoniny powoduje depresję.

A El-Mallakh, dyrektor programu badań nad zaburzeniami nastroju na University of Louisville School of Medicine, zauważył, że określenie fizjologii mózgu leżącej u podłoża depresji nie jest koniecznie ważne, dopóki objawy u pacjentów ulegają poprawie. „Nie wiemy, co jest nie tak z ich mózgiem, ale to w porządku” — powiedział. „Mamy narzędzie, które sprawia, że ​​czują się lepiej”.

Badania nad skutkami ubocznymi i niekorzystnym wpływem leków przeciwdepresyjnych doprowadziły do ​​pewnych zmian w wytycznych. Naukowcy zaczęli badać możliwy długoterminowy wpływ na funkcje seksualne, określany jako dysfunkcja seksualna po SSRI. Trudności, jakie niektórzy ludzie mogą mieć z odstawieniem leków przeciwdepresyjnych, doprowadziły do ​​opublikowania formalnych wytycznych w Wielkiej Brytanii. I istnieje powszechna zgoda nawet w społeczności psychiatrycznej, że leki te były przepisywane w nadmiarze.

Ale te zmiany nie zawsze szybko przenoszą się na poszczególnych pacjentów. Hannah Gurholt, studentka, która odniosła pewne sukcesy z lekami, chciałaby, aby jej psychiatrzy wyjaśnili jej potencjalne skutki uboczne bardziej wyraźnie. Sama miała trądzik lub wilgotne dłonie, ale potem zdała sobie sprawę, że są to potencjalne skutki uboczne, gdy ludzie przyjmują jakieś leki przeciwdepresyjne. Często teraz, jak powiedziała, gdy doświadcza skutków ubocznych, sama je wyszukuje w Google.

Maura Kelly, pisarka, która od wielu lat przyjmuje leki przeciwdepresyjne, stwierdziła, że ​​ponieważ depresja jest tak złożoną chorobą, przepisywanie leków przeciwdepresyjnych powinno być możliwe wyłącznie przez psychiatrów: „Nie sądzę, żeby lekarze pierwszego kontaktu mieli prawo przepisywać leki przeciwdepresyjne”.

Nawet gdy komisja MAHA bada wskaźniki przepisywania leków, sposoby przepisywania leków przeciwdepresyjnych sprawiają, że są one podatne na kontrolę. „Myślę, że powodem, dla którego wiele osób, w tym osoby takie jak Kennedy, jest przeciwnych lekom przeciwdepresyjnym, jest to, że są one nadużywane przez lekarzy, przynajmniej w Stanach Zjednoczonych” — powiedział El-Mallakh. Przypisał to niekompetencji lekarzy, którzy uważają je za łagodne. „Są stosowane u osób, które nie są w depresji” — powiedział. „Są stosowane u osób, które po prostu czują się źle. Są stosowane, aby pomóc ludziom radzić sobie z życiem”.

Thase, współbadacz badania STAR*D, zgodził się. Istnieją różne sposoby radzenia sobie z depresją, w tym ćwiczenia i spędzanie czasu na słońcu na zewnątrz, zasugerował, a leki powinny być częścią kompleksowego podejścia. „To naturalne i zdrowe sposoby na zminimalizowanie poziomu depresji”, powiedział, dodając później: „Uważam, że leki powinny być stosowane, a nie na zawołanie”.

Jednak odnosząc się do Komisji MAHA, zauważył, że istnieje napięcie w próbach uniknięcia nadużywania. Na początku XXI wieku FDA wskazała na potencjalny związek między skłonnościami samobójczymi u młodych ludzi przyjmujących leki przeciwdepresyjne na etykietach. W kolejnych latach lekarze byli bardziej ostrożni w przepisywaniu leków, a wskaźnik samobójstw wśród nastolatków wyraźnie wzrósł . „Kiedy próbujesz czynić dobro i minimalizować nadużywanie czegoś, możesz nieświadomie narazić na ryzyko więcej osób” — powiedział Thase.

Dziewiętnaście lat, odkąd po raz pierwszy natknął się na gwiazdę*D w gazecie, Pigott i jego koledzy nadal poddają dane badania. Mają artykuł w badaniu zmian w samobójstwie po zmianie leków w kroku 2 badania w przeciwieństwie do pierwotnej analizy, twierdzą, że stwierdzili 30 -procentowy wzrost samobójstwa wśród pacjentów. W wyniku tego odkrycia powiedział: „Ludzie zmienią to, co robią”.

„Kiedy próbujesz czynić dobro i zminimalizować nadużywanie czegoś, możesz przypadkowo narażać więcej osób na ryzyko tych, którzy naprawdę tego potrzebują”.

Jeśli chodzi o mechanizm, badania na depresji w dużej mierze przeszło od próby weryfikacji hipotezy serotoniny. Ale Erritzoe, badacz Imperial College London, który wykonał swoją pracę doktorską na temat markerów serotoniny u pacjentów, niedawno opublikował badanie , które przyniosło wagę hipotezie, które pojawiło się po artykule Moncrieffa. Zrobił skanowanie PET mózgów 17 pacjentów z depresją, którzy nie otrzymują leków i wykrył zmniejszone uwalnianie serotoniny. Badanie wykazało najbardziej bezpośrednią ocenę hipotezy serotoniny, ale należy je powtórzyć, najlepiej w większej liczbie - podstawa dużego projektu Erritzoe rozpoczyna się teraz finansowanie brytyjskiej rady ds. Badań medycznych.

Erritzoe ma nadzieję, że jego następne badanie pomoże poinformować, którzy pacjenci prawdopodobnie zareagują na SSRI. Większość jego prac dotyczy psychodelików, ale powiedział, że klasyczne psychodeliki, takie jak psilocybina i LSD, są „absolutnie serotonergicznymi narkotykami” - zauważył. „System serotonergiczny jest absolutnym celem, to tylko inne aspekty neuroprzekaźników w układzie serotoniny zyskuje przyczepność”.

Dla Erritzoe debata na temat hipotezy serotoniny pozostaje przydatna, ponieważ taka jest nauka - zgadza się i nie zgadza się z różnymi dowodami.

Thase znalazł podobny punkt. „Żadne badanie nie odpowiada na wszystkie pytania i jest ostatecznym badaniem” - powiedział. „Wszystkie badania są szacunkami niektórych prawd”.

Ten artykuł został pierwotnie opublikowany na Undark . Przeczytajoryginalny artykuł .