Naukowcom udało się skutecznie skorygować szkodliwe mutacje w mitochondrialnym DNA za pomocą edycji genów.

Naukowcy z Holandii z powodzeniem edytowali szkodliwe mutacje w mitochondrialnym DNA, używając narzędzia genetycznego znanego jako edytor baz. Wyniki, opublikowane 24 czerwca w czasopiśmie open-access PLOS Biology, dają nową nadzieję osobom z rzadkimi chorobami genetycznymi.

Mitochondria, często nazywane elektrowniami komórki, posiadają własny zestaw DNA. Mutacje w tym mitochondrialnym DNA mogą prowadzić do szerokiego zakresu chorób dziedziczonych po matce , raka i schorzeń związanych ze starzeniem. Podczas gdy rozwój technologii CRISPR dał naukowcom nowe sposoby na korygowanie mutacji w jądrowym DNA, ten system nie może skutecznie przejść przez błonę mitochondrialną i dotrzeć do mitochondrialnego DNA.

W nowym badaniu naukowcy wykorzystali narzędzie o nazwie base editor , konkretnie DdCBE (double-stranded DNA deaminase toxin A-derived cytosine base editor). To narzędzie pozwala naukowcom modyfikować pojedynczą literę kodu DNA bez jej zmiany i działa na mitochondrialnym DNA.

Zespół wykazał, że może skutecznie generować i korygować mutacje mitochondrialnego DNA w wielu typach komórek związanych z chorobami w laboratorium. Najpierw zmodyfikowali komórki wątroby , aby przenosiły mutację mitochondrialną, która wpływa na produkcję energii. Następnie wykazali, że mogą korygować inną mutację w komórkach skóry u pacjenta z zespołem Gitelmana, chorobą mitochondrialną, przywracając w ten sposób kluczowe oznaki zdrowej funkcji mitochondrialnej.

Aby ułatwić wprowadzenie terapii do zastosowań klinicznych, naukowcy przetestowali również skuteczność dostarczania mitochondrialnych edytorów zasad jako mRNA , a nie DNA, oraz w nanocząsteczkach lipidowych. Wykazali, że te podejścia są bardziej wydajne i mniej toksyczne dla komórek niż starsze metody, takie jak plazmidy DNA. Co godne uwagi, edycje były wysoce specyficzne, z minimalnymi zmianami poza celem wykrytymi w DNA jądrowym i wieloma zmianami w DNA mitochondrialnym.

„Potencjał edycji zasad mitochondrialnych do modelowania chorób i potencjalnych interwencji terapeutycznych sprawia, że ​​jest to obiecująca droga do przyszłych badań i rozwoju w medycynie mitochondrialnej” – stwierdzają autorzy, dodając: „Pacjenci z chorobami mitochondrialnymi od dawna byli wykluczeni z rewolucji CRISPR , ale niedawno pojawiła się technologia, która w końcu pozwala nam naprawić mutacje mitochondrialne. W naszym badaniu wykorzystaliśmy tę technologię w ludzkich organoidach wątroby, aby wygenerować model choroby mitochondrialnej. Zastosowaliśmy technikę klasy klinicznej, aby naprawić mutację w mitochondrialnym DNA komórek pochodzących od pacjentów”.

„Opierając się na wcześniejszych osiągnięciach alternatywnych technologii CRISPR do precyzyjnej edycji mitochondrialnego DNA, autorzy tego badania po raz pierwszy wykazali przydatność tych narzędzi w organoidach (trójwymiarowych hodowlach komórkowych), co może zapewnić istotne informacje w badaniach przedklinicznych. Ponadto autorzy skorygowali mutację mitochondrialnego DNA w komórkach pochodzących od pacjentów, co jest strategią badaną w innych badaniach, ale która dodatkowo pokazuje terapeutyczny potencjał edytorów baz mitochondrialnego DNA . Na koniec autorzy zbadali oś translacyjną swoich badań, demonstrując po raz pierwszy dostarczanie tych edytorów w nanocząsteczkach lipidowych, obiecującą strategię terapeutycznego transferu tych narzędzi”, wyjaśnił Santiago Restrepo Castillo, badacz podoktorancki na University of Texas w Austin (USA), dla SMC Spain .

Jego zdaniem badanie to „stanowi obiecujący dowód koncepcji, który zostanie uzupełniony o nowe osiągnięcia i zastosowania edytorów mitochondrialnego DNA w nanocząsteczkach lipidowych, w szczególności w celu opracowania spersonalizowanych terapii genowych z wykorzystaniem organoidów pochodzących od pacjentów z różnymi mutacjami mitochondrialnymi”.

W tym samym duchu Lluís Montoliu, badacz z CNB-CSIC i CIBERER-ISCIII, uważa w oświadczeniach dla SMC Spain, że ta praca jest „z pewnością istotna, ponieważ otwiera drzwi do leczenia niezwykle poważnych wrodzonych chorób mitochondrialnych , które do tej pory były nieuleczalne, poprzez łączone stosowanie różnych najnowocześniejszych technologii”.