Da maldição à cura: transformando um fungo tóxico em um possível tratamento para o câncer

Os fungos nos deram a penicilina, e agora eles podem ter potencial anticancerígeno . Após isolar uma nova classe de moléculas do Aspergillus flavus , um fungo tóxico para cultivos associado a mortes em escavações de túmulos antigos, pesquisadores da Universidade da Pensilvânia modificaram os produtos químicos e os testaram contra células de leucemia. O resultado é um composto anticancerígeno promissor que rivaliza com medicamentos aprovados pela FDA e abre novas fronteiras na descoberta de medicamentos antifúngicos.

"Esses resultados demonstram que ainda há muitos outros medicamentos derivados de produtos naturais a serem descobertos", disse Sherry Gao, professora associada de Engenharia Química e Biomolecular (CBE) e Bioengenharia (BE) da Penn Compact e autora sênior de um novo artigo publicado na Nature Chemical Biology sobre as descobertas.

O Aspergillus flavus, assim chamado por seus esporos amarelos, é considerado um micróbio nocivo há muito tempo. Após a abertura da tumba do faraó Tutancâmon na década de 1920, uma série de mortes prematuras entre a equipe de escavação alimentou rumores de uma maldição faraônica. Décadas depois, médicos teorizaram que esporos de fungos, adormecidos por milênios, podem ter desempenhado um papel.

Na década de 1970, uma dúzia de cientistas entrou no túmulo de Casimiro IV, na Polônia . Em poucas semanas, dez deles morreram. Investigações posteriores revelaram que o túmulo continha A. flavus, cujas toxinas podem causar infecções pulmonares, especialmente em pessoas com sistema imunológico enfraquecido.

Esse mesmo fungo é hoje a fonte improvável de uma nova e promissora terapia contra o câncer .

A terapia em questão consiste em uma classe de peptídeos sintetizados ribossomalmente, modificados usando o procedimento RiPPs para aprimorar suas propriedades anticancerígenas. "Purificar esses compostos químicos é difícil", afirma Qiuyue Nie, pesquisadora de pós-doutorado no CBE e primeira autora do artigo. Embora milhares de RiPPs tenham sido identificados em bactérias, apenas alguns foram encontrados em fungos. Isso se deve, em parte, ao fato de pesquisadores anteriores terem identificado erroneamente os RiPPs fúngicos como peptídeos não ribossomais e à sua compreensão limitada de como os fungos criam essas moléculas. "A síntese desses compostos é complexa. Mas é também isso que lhes confere sua notável bioatividade", acrescenta.

Após purificar quatro RiPPs diferentes, os pesquisadores descobriram que as moléculas compartilhavam uma estrutura única de anel interligado. Eles batizaram essas moléculas, até então inéditas, de asperigimicinas, em homenagem ao fungo em que foram encontradas.

Mesmo sem modificações, quando misturadas com células cancerígenas humanas, as asperigimicinas demonstraram potencial médico: duas das quatro variantes tiveram efeitos potentes contra as células de leucemia .

Outra variante, à qual os pesquisadores adicionaram um lipídio, ou molécula gordurosa, também encontrada na geleia real que nutre as abelhas em desenvolvimento, funcionou tão bem quanto a citarabina e a daunorrubicina , dois medicamentos aprovados pela FDA que têm sido usados ​​há décadas para tratar leucemia.

Para entender por que os lipídios aumentaram a potência das asperigimicinas, os pesquisadores ativaram e desativaram seletivamente genes nas células leucêmicas. Um gene, SLC46A3, mostrou-se crucial para permitir que as asperigimicinas entrassem nas células leucêmicas em quantidades suficientes.

Esse gene ajuda os materiais a saírem dos lisossomos, as pequenas bolsas que coletam materiais estranhos que entram nas células humanas. "Esse gene atua como uma porta de entrada", diz Nie. "Ele não só facilita a entrada de asperigimicinas nas células, como também pode permitir que outros peptídeos cíclicos façam o mesmo."

Assim como as asperigimicinas, esses produtos químicos têm propriedades medicinais (quase duas dúzias de peptídeos cíclicos receberam aprovação clínica desde 2000 para tratar doenças tão variadas quanto câncer e lúpus), mas muitos deles exigem modificações para entrar nas células em quantidades suficientes.

"Saber que os lipídios podem afetar a maneira como esse gene transporta substâncias químicas para dentro das células nos dá outra ferramenta para o desenvolvimento de medicamentos", diz Nie.

Por meio de experimentos adicionais, os pesquisadores descobriram que as asperigimicinas provavelmente interrompem o processo de divisão celular . "As células cancerosas se dividem descontroladamente. Esses compostos bloqueiam a formação de microtúbulos, essenciais para a divisão celular", diz Gao.

Notavelmente, os compostos tiveram pouco ou nenhum efeito sobre células de câncer de mama, fígado ou pulmão (ou sobre uma variedade de bactérias e fungos), sugerindo que os efeitos disruptivos das asperigimicinas são específicos para certos tipos de células — uma característica crítica para qualquer medicamento futuro.

Além de demonstrar o potencial médico das asperigimicinas, os pesquisadores identificaram grupos de genes semelhantes em outros fungos, sugerindo que mais RiPPS fúngicos ainda precisam ser descobertos . "Embora apenas alguns tenham sido identificados, quase todos apresentam forte bioatividade. Esta é uma região inexplorada com enorme potencial", afirma Nie.

O próximo passo é testar as asperigimicinas em modelos animais, com a esperança de um dia passar para ensaios clínicos em humanos. "A natureza nos deu essa farmácia incrível. Cabe a nós desvendar seus segredos. Como engenheiros, estamos entusiasmados em continuar explorando, aprendendo com a natureza e usando esse conhecimento para projetar soluções melhores", diz Gao.