Melanoma, aqui está a imuno-oncologia de precisão: novos biomarcadores preditivos

Informações valiosas podem ser obtidas do microambiente do tumor, permitindo-nos saber com antecedência quais pacientes com melanoma podem ou não se beneficiar de tratamentos de imunoterapia . Levando a "imuno-oncologia de precisão" um passo adiante, dois estudos foram apresentados por Paolo Ascierto, presidente da Melanoma Foundation e diretor da Unidade de Oncologia de Melanoma, Imunoterapia Oncológica e Terapias Inovadoras do Instituto Pascale em Naples, na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (Asco), atualmente em andamento em Chicago. Ambos os estudos foram conduzidos como parte do ensaio clínico Secombit, projetado para avaliar a eficácia de diferentes sequências terapêuticas em pacientes com melanoma metastático com mutação Braf, um tipo de melanoma caracterizado por uma mutação genética que faz com que as células tumorais cresçam.

“O estudo testa diferentes sequências de medicamentos inibidores do Braf, que ‘desligam’ o gene hiperativado, e imunoterápicos, ou seja, medicamentos que removem o ‘freio’ que impede as células do sistema imunológico de atacar o tumor”, explica Ascierto. Essas combinações revolucionaram o tratamento do melanoma com mutação Braf, oferecendo altas taxas de resposta e benefícios clínicos prolongados, mesmo em pacientes com metástases. No entanto, nem todos respondem a essas combinações e estamos aprendendo a entender o porquê.

No primeiro estudo, os pesquisadores se concentraram na chamada biologia espacial, um método que visa examinar a localização e as interações de diferentes tipos de células no microambiente do tumor. “Por meio de análises avançadas conduzidas em 42 biópsias pré-tratamento, identificamos 15 tipos de células, incluindo 10 populações diferentes de células imunes, bem como 10 marcadores de estado celular”, diz Ascierto. “Assim, estudamos 1.941 características espaciais, das quais selecionamos as principais associadas a uma melhor resposta aos tratamentos, portanto com maior sobrevida e maior benefício clínico prolongado.”

Em particular, a partir deste mapa complexo, os pesquisadores demonstraram que quando as células tumorais interagem com o microambiente, seguindo coordenadas espaciais específicas, são registradas piores taxas de resposta ao tratamento combinado. Já quando há uma maior interação entre células tumorais e células específicas do sistema imunológico, também neste caso dentro de coordenadas precisas, a resposta aos tratamentos é melhor. “Nosso trabalho destaca a importância da biologia espacial na personalização de tratamentos”, comenta Ascierto. “Essa abordagem oferece um caminho promissor para o avanço da medicina personalizada, particularmente no melanoma, e para melhorar os resultados clínicos tanto na imunoterapia quanto no tratamento direcionado.”

No segundo estudo, os pesquisadores concentraram sua atenção em um biomarcador bem conhecido de tumores hematológicos: a timidina quinase 1 (TK1). Trata-se de uma enzima que desempenha papel fundamental na síntese e no reparo do DNA, cuja concentração aumentada no sangue pode indicar maior atividade de proliferação celular, como ocorre em tumores. “Neste novo estudo, o primeiro realizado sobre TK1 em melanoma metastático, analisamos 81 pacientes: 40 com níveis elevados de TK e 41 com níveis baixos da mesma enzima”, explica Ascierto. “Os resultados mostraram uma diferença marcante no prognóstico entre os dois grupos.” Em detalhes: a sobrevida mediana de 5 anos foi menor em pacientes com altos níveis de TK: 19 meses, enquanto em pacientes com baixos níveis de TK ela ainda não havia sido atingida.

“Surpreendentemente, a diferença na sobrevivência entre os grupos TK-alto e TK-baixo não foi estatisticamente significativa (47% versus 44) entre os pacientes que receberam uma ‘abordagem sanduíche’, ou seja, tratados primeiro com inibidores de Braf, depois com imunoterapia e imediatamente depois com inibidores de Braf”, explica Ascierto. “Está claro que essa estratégia terapêutica funciona independentemente dos níveis de TK.”

Em relação à sobrevida global em 5 anos, os pesquisadores encontraram uma diferença marcante entre pacientes com TK alto e baixo: 20% versus 60% no grupo de pacientes que iniciou a terapia direcionada primeiro. A diferença foi igualmente acentuada (38% de TK alto vs. 78) entre os pacientes que receberam primeiro imunoterápicos e depois inibidores de Braf. Presente, mas menos clara, estava a diferença entre pacientes com níveis séricos altos e baixos de TK naqueles tratados com a abordagem sanduíche (46% versus 75%). “Entramos na era da imuno-oncologia de precisão”, conclui Ascierto. Os resultados dos estudos confirmam que os tratamentos podem ser selecionados com base não apenas nas características do tumor, mas também no microambiente e no sistema imunológico. Isso significa poder administrar imediatamente aos pacientes a terapia mais eficaz, evitando tratamentos desnecessários com efeitos colaterais graves.