Wetenschappers corrigeren met succes schadelijke mutaties in mitochondriaal DNA door middel van genbewerking.

Nederlandse onderzoekers hebben met succes schadelijke mutaties in mitochondriaal DNA bewerkt met behulp van een genetische tool , een zogenaamde base-editor. De resultaten, gepubliceerd op 24 juni in het open-access tijdschrift PLOS Biology, bieden nieuwe hoop voor mensen met zeldzame genetische aandoeningen.

Mitochondriën, vaak de energiecentrales van de cel genoemd, beschikken over een eigen set DNA. Mutaties in dit mitochondriale DNA kunnen leiden tot een breed scala aan materneel overgeërfde ziekten , kanker en verouderingsgerelateerde aandoeningen. Hoewel de ontwikkeling van CRISPR-technologie wetenschappers nieuwe manieren heeft geboden om mutaties in nucleair DNA te corrigeren, kan dit systeem het mitochondriale membraan niet effectief passeren en mitochondriaal DNA niet bereiken.

In de nieuwe studie gebruikten de onderzoekers een tool genaamd een base-editor , specifiek een DdCBE (double-stranded DNA deaminase toxin A-derived cytosine base editor). Deze tool stelt wetenschappers in staat om één enkele letter van de DNA-code te wijzigen zonder deze te veranderen, en werkt op mitochondriaal DNA.

Het team toonde aan dat ze in het laboratorium efficiënt mitochondriale DNA-mutaties konden genereren en corrigeren in meerdere ziektegerelateerde celtypen. Eerst modificeerden ze levercellen zodat ze een mitochondriale mutatie droegen die de energieproductie beïnvloedt. Vervolgens toonden ze aan dat ze een andere mutatie in huidcellen van een patiënt met het Gitelman-syndroom, een mitochondriale aandoening, konden corrigeren en zo belangrijke tekenen van een gezonde mitochondriale functie konden herstellen.

Om de ontwikkeling van de therapie naar klinisch gebruik te vergemakkelijken, testten de onderzoekers ook de effectiviteit van toediening van de mitochondriale basiseditors als mRNA in plaats van DNA, en binnen lipidenanodeeltjes. Ze toonden aan dat deze methoden efficiënter en minder toxisch zijn voor cellen dan oudere methoden, zoals DNA-plasmiden. Opvallend was dat de bewerkingen zeer specifiek waren, met minimale off-target veranderingen in nucleair DNA en meerdere veranderingen in mitochondriaal DNA.

"De potentie van mitochondriale base editing voor ziektemodellering en potentiële therapeutische interventies maakt het een veelbelovende weg voor toekomstig onderzoek en ontwikkeling in de mitochondriale geneeskunde", stellen de auteurs, en voegen eraan toe: "Patiënten met mitochondriale aandoeningen zijn lange tijd uitgesloten van de CRISPR- revolutie, maar recent is de technologie beschikbaar gekomen die ons eindelijk in staat stelt mitochondriale mutaties te herstellen. In onze studie hebben we deze technologie gebruikt in humane leverorganoïden om een ​​model van mitochondriale aandoeningen te genereren. We hebben een techniek van klinische kwaliteit gebruikt om een ​​mutatie in het mitochondriaal DNA van patiëntgebonden cellen te herstellen."

"Voortbouwend op eerdere ontwikkelingen van alternatieve technologieën voor CRISPR voor nauwkeurige bewerking van mitochondriaal DNA, hebben de auteurs van deze studie voor het eerst het nut van deze tools aangetoond in organoïden (driedimensionale celculturen), wat essentiële informatie kan opleveren in preklinische studies. Bovendien corrigeerden de auteurs een mutatie in mitochondriaal DNA in cellen afkomstig van patiënten, een strategie die in andere studies is onderzocht, maar die het therapeutische potentieel van mitochondriale DNA-basiseditors verder aantoont. Ten slotte verkenden de auteurs de translationele as van hun onderzoek door voor het eerst de toediening van deze editors in lipidenanodeeltjes te demonstreren, een veelbelovende strategie voor de therapeutische overdracht van deze tools", legde Santiago Restrepo Castillo, postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Texas in Austin (VS), uit aan SMC Spain .

Volgens hem vormt deze studie "een veelbelovend bewijs van het concept, dat zal worden aangevuld met nieuwe ontwikkelingen en toepassingen van mitochondriale DNA-editors in lipidenanodeeltjes, met name voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde gentherapieën met behulp van organoïden afkomstig van patiënten met verschillende mitochondriale mutaties."

In dezelfde trant gelooft Lluís Montoliu, onderzoeker bij het CNB-CSIC en het CIBERER-ISCIII, in verklaringen aan SMC Spanje, dat dit werk "zeker relevant is, omdat het de deur opent naar de behandeling van uiterst ernstige aangeboren mitochondriale ziekten , die tot nu toe ongeneeslijk waren, door het gecombineerde gebruik van verschillende geavanceerde technologieën."