Terapia edycji genów obniża poziom cholesterolu o połowę

Krokiem w kierunku szerszego zastosowania edycji genów było opracowanie terapii wykorzystującej metodę CRISPR, która skutecznie obniżyła wysoki poziom cholesterolu u niewielkiej grupy osób.

W badaniu przeprowadzonym przez szwajcarską firmę biotechnologiczną Crispr Therapeutics, 15 uczestników otrzymało jednorazową infuzję mającą na celu wyłączenie genu w wątrobie o nazwie ANGPTL3. Choć jest to rzadkie, niektórzy ludzie rodzą się z mutacją w tym genie, która chroni przed chorobami serca bez widocznych negatywnych konsekwencji.

Najwyższa dawka testowana w badaniu obniżyła poziom „złego” cholesterolu LDL i trójglicerydów średnio o 50% w ciągu dwóch tygodni po leczeniu. Efekt utrzymywał się co najmniej przez 60 dni, czyli przez cały okres trwania badania. Wyniki zostały zaprezentowane dzisiaj na dorocznym spotkaniu American Heart Association i opublikowane w czasopiśmie The New England Journal of Medicine.

Technologia CRISPR, nagrodzona Nagrodą Nobla, była wykorzystywana głównie w leczeniu rzadkich chorób , jednak najnowsze odkrycia, choć wczesne, dostarczają dowodów na to, że to narzędzie do edycji DNA może być stosowane w leczeniu również powszechnie występujących schorzeń.

„To będzie prawdopodobnie jeden z najważniejszych momentów w rozwoju technologii Crispr w medycynie” – mówi Samarth Kulkarni, dyrektor generalny Crispr Therapeutics, w rozmowie z WIRED. Firma stoi za jedyną zatwierdzoną na rynku terapią edycji genów, Casgevy , która leczy niedokrwistość sierpowatokrwinkową i beta-talasemię.

Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne szacuje , że około jedna czwarta dorosłych w Stanach Zjednoczonych ma podwyższony poziom cholesterolu LDL. Podobna liczba ma wysoki poziom trójglicerydów. Cholesterol LDL to woskowata substancja we krwi, która z czasem może zatykać i powodować twardnienie tętnic. Trójglicerydy są natomiast najczęściej występującym rodzajem tłuszczu w organizmie. Wysoki poziom obu tych substancji zwiększa ryzyko zawału serca i udaru mózgu.

Badanie fazy I przeprowadzono w Wielkiej Brytanii, Australii i Nowej Zelandii w okresie od czerwca 2024 do sierpnia 2025 roku. Uczestnicy mieli od 31 do 68 lat i niekontrolowany poziom cholesterolu LDL i trójglicerydów. W badaniu przetestowano pięć różnych dawek wlewu Crispr, których podanie trwało średnio około dwóch i pół godziny.

„To bardzo chorzy ludzie” – mówi Steven Nissen, starszy autor i główny pracownik naukowy Instytutu Chorób Serca, Układu Naczyniowego i Klatki Piersiowej w Cleveland Clinic, który niezależnie potwierdził wyniki badania. „Tragedią tej choroby jest nie tylko to, że ludzie umierają młodo, ale niektórzy z nich doznają zawału serca, a ich życie nigdy już nie będzie takie samo. Nie wrócą do pracy, rozwinie się u nich niewydolność serca”.

Jeden z uczestników badania, 51-letni mężczyzna, zmarł sześć miesięcy po otrzymaniu najniższej dawki leku, która nie wiązała się z obniżeniem poziomu cholesterolu i trójglicerydów. Zgon był związany z istniejącą chorobą serca, a nie z eksperymentalnym leczeniem CRISPR. Mężczyzna cierpiał na rzadką, dziedziczną postać wysokiego poziomu cholesterolu i wcześniej przeszedł kilka zabiegów poprawiających przepływ krwi do serca.

„To jest ścieżka, na której znajdują się ci ludzie i chcemy ich z niej wyprowadzić” – mówi Nissen.

U trzech osób wystąpiły niewielkie reakcje, takie jak ból pleców i nudności, które ustąpiły po podaniu leków. U jednego uczestnika, u którego przed podaniem wlewu Crispr stwierdzono podwyższony poziom enzymów wątrobowych, wystąpił przejściowy, dalszy wzrost poziomu enzymów wątrobowych, który utrzymywał się przez kilka dni i powrócił do normy bez konieczności leczenia.

Naukowcy będą nadal monitorować uczestników badania przez rok po jego zakończeniu, a dodatkowo przez 15 lat będą prowadzić długoterminową obserwację bezpieczeństwa, zgodnie z zaleceniami Agencji ds. Żywności i Leków dla wszystkich terapii edycji genów.

Zespół planuje badania fazy II na rok 2026, które obejmą szerszą populację pacjentów i dłuższy okres obserwacji. Nadzieja jest taka, że ​​efekty pojedynczej infuzji Crispr będą utrzymywać się latami, a nawet na stałe, eliminując potrzebę codziennego przyjmowania tabletek lub regularnych zastrzyków.

To nie pierwsze badanie kliniczne wykorzystujące edycję genów w leczeniu chorób układu krążenia. Firma Verve Therapeutics wykorzystuje nowszy rodzaj metody CRISPR, zwany edycją zasad, aby ukierunkować inny gen, PCSK9 , u osób z dziedziczną postacią wysokiego poziomu cholesterolu i przedwczesną chorobą serca. Verve przerwało badanie kliniczne swojego kandydata na edycję genów w 2024 roku po tym, jak u jednego z uczestników zaobserwowano niepokojący wzrost poziomu enzymów wątrobowych, ale w tym roku firma przedstawiła pozytywne dane dotyczące bezpieczeństwa u 14 pacjentów stosujących nowo opracowaną terapię. Na początku tego roku firma Eli Lilly ogłosiła przejęcie Verve za ponad miliard dolarów.

Bezpieczeństwo jest kluczową kwestią w przypadku nowych terapii edycji genów. Firma Intellia Therapeutics wstrzymała badania nad terapią CRISPR po śmierci pacjenta z powodu uszkodzenia wątroby. Ponieważ wiele terapii CRISPR atakuje wątrobę, uszkodzenie tego narządu jest znanym ryzykiem.

Jeśli jednak dalsze badania potwierdzą bezpieczeństwo i skuteczność, Nissen uważa, że ​​w stosunkowo niedalekiej przyszłości możliwe będzie leczenie pacjentów na wcześniejszym etapie, zanim rozwinie się u nich choroba serca. „To rewolucja w postępie” – mówi.