O enigma da doença ultra-rara que abunda em Espanha

Um dia em 2017, Sergio Montañés ficou sem energia ao atravessar a rua. Eu estava prestes a acelerar o passo, porque vinha um carro que não parava. “Percebi que não conseguia correr, que algo estava errado”, lembra ele.

Daquele dia em diante, Sérgio foi perdendo gradualmente suas forças. Era difícil para ele subir um lance de escadas, quando antes ele conseguia subir dois lances de escada de cada vez até o quarto andar; Seu trabalho como desenhista industrial tornou-se cada vez mais complicado, principalmente devido às visitas a canteiros de obras, e ele precisava até de ajuda para se levantar da cadeira ou não conseguia se levantar do chão sozinho. Agora, aos 44 anos, ele tem até dificuldade para respirar.

Sofía Bermúdez, uma enfermeira de 48 anos do Hospital La Fe, em Valência, passou por algo muito semelhante. O trabalho se tornou mais e mais exaustivo a cada dia, até que ela teve que desistir do atendimento direto aos pacientes. Coisas que a maioria das pessoas faz sem pensar, como segurar um guarda-chuva, exigiam “um esforço incrível” que a deixava exausta.

Sergio e Sofia sofrem de uma doença ultra-rara que afeta uma em cada milhão de pessoas, chamada deficiência de tirosina quinase 2 (TK2d). Há apenas 250 casos conhecidos de pessoas que sofrem dessa doença no mundo todo. A Espanha é o país com maior número de casos diagnosticados: cerca de 60.

Uma das características mais características dos afetados é que seus olhos estão sempre semicerrados. Até os músculos que levantam suas pálpebras estão exaustos. A doença afeta todos os músculos esqueléticos do corpo, limita a mobilidade e causa insuficiência respiratória que pode ser fatal. A causa é uma proteína que impede o funcionamento adequado das mitocôndrias , organelas dentro das células responsáveis ​​pela produção de energia.

Ao contrário de muitas doenças raras, esta tem tratamento, mas pacientes como Sofia e Sergio não poderiam tomá-lo. A Agência Europeia de Medicamentos está considerando aprovar um tratamento oral que se mostrou eficaz: os nucleosídeos. Se aprovada, ela só estará disponível para crianças menores de 12 anos, porque essa é a população em que a doença se manifesta de forma mais intensa, colocando em risco a vida de muitos pacientes.

“Também há adultos que sofrem desta doença e acabam morrendo por causa dela”, alerta a neurologista Cristina Domínguez. Esta médica de 45 anos de León lançou um ensaio clínico pioneiro em seu hospital, 12 de Octubre, em Madri , que é um hospital de referência para TK2d, para demonstrar que os nucleosídeos também melhoram a qualidade de vida de pacientes adultos. Graças a essa iniciativa, Montañés e Bermúdez começaram a tomar um medicamento que, de outra forma, seria proibido para eles.

“A timidina quinase 2 é uma proteína que participa da geração de alguns dos precursores do DNA mitocondrial, moléculas chamadas nucleotídeos de pirimidina”, explica Domínguez. “Por não ter uma quantidade suficiente desses tipos de nucleotídeos, que são como os tijolos para a construção do DNA, a célula não tem o DNA mitocondrial necessário para gerar energia celular. A consequência final é que o músculo esquelético não consegue desempenhar sua função normalmente", acrescentou.

Em abril de 2024, o estudo do genoma de 53 pacientes em sete hospitais espanhóis ajudou a explicar parte do enigma de por que essa doença é mais comum em nosso país. Pesquisadores detectaram duas variantes genéticas que aumentam o risco de desenvolver TK2d em pacientes espanhóis em até 80 vezes em comparação com pacientes de outros países. Um deles, p.Thr108Met, é mais comum em pessoas da Galícia. Ambas as variantes também estão presentes em menor grau em pessoas da América Latina. A mutação galega surgiu há cerca de 425 anos. O outro rende cerca de 2.300. Ambas se tornaram mais frequentes devido à endogamia, destaca o trabalho , do qual participaram Domínguez, o geneticista Francisco Ceballos, do Rare Diseases Network Research Group, e outros cientistas. A outra razão pela qual há mais pacientes aqui é que a Espanha é referência no diagnóstico, estudo e tratamento da doença, diz Domínguez.

Uma das pessoas que mais fez pelos pacientes com esta doença se chama José Luis Martínez e ele é pai de um menino que nasceu com a doença. Com seus esforços, ele conseguiu arrecadar 120.000 euros para que cientistas da Universidade de Columbia, nos Estados Unidos, pudessem criar um rato transgênico como modelo para a doença, conforme noticiou o EL PAÍS em 2019 . Os ratos que morreram após 10 dias sem tratamento sobreviveram por várias semanas graças aos nucleosídeos, que restauraram o DNA mitocondrial em suas células.

Os nucleosídeos são um componente essencial do corpo, mas também um reagente de laboratório usado em todo o mundo e que pode ser comprado online. Algumas famílias o adquiriram assim para presentear seus filhos. A melhora foi evidente. Essas famílias, juntamente com médicos de vários hospitais espanhóis, incluindo Domínguez, conseguiram que a Agência Espanhola de Medicamentos aprovasse esse tratamento improvisado como uso compassivo. O problema surgiu quando os nucleosídeos comprados na China começaram a apresentar efeitos colaterais perigosos, possivelmente devido às impurezas, explica o neurologista.

Ao mesmo tempo, uma pequena empresa farmacêutica chamada Modis comprou as patentes originais dos pesquisadores e começou a desenvolver o tratamento como um medicamento. Em 2019, esta empresa foi adquirida pela Zogenix por US$ 400 milhões, em parte devido ao potencial interesse no tratamento. E em 2022, a empresa belga UCB adquiriu a Zogenix por US$ 1,9 bilhão. Esta empresa é a que atualmente realiza o desenvolvimento de nucleosídeos.

Para garantir que o maior número possível de pacientes, incluindo adultos, possa receber o tratamento, Domínguez promoveu o ensaio clínico em 12 de outubro. A empresa está fornecendo o medicamento gratuitamente na esperança de que sua eficácia seja demonstrada e que o número de pessoas que poderão tomar o medicamento, cujo preço ainda não foi determinado, aumente. Os resultados do teste são esperados dentro de um ano. Com eles, seria possível solicitar a extensão da licença ou uso compassivo para que todos os pacientes diagnosticados possam ter acesso ao medicamento, independentemente da idade.

Sofia e Sergio começaram a tomar nucleosídeos há algumas semanas e já estão começando a sentir alguma melhora. “Agora preciso de ajuda para me vestir ou calçar os sapatos. Tenho medo de sair. O que espero com este medicamento é conseguir realizar minhas atividades diárias. "Estou feliz por estar um pouco melhor", confessa a enfermeira.