25 лет со дня испанского открытия, изменившего подход к самой агрессивной опухоли мозга

В 2000 году доктор Хесус Гарсиа-Фонсиллас Лопес , директор Института онкологии Университетской больницы Фонда Хименеса Диаса, и доктор Манель Эстеллер , руководитель группы эпигенетики рака в Институте Хосепа Каррераса, объединили усилия и опубликовали исследование в Медицинском журнале Новой Англии, которое изменило траекторию лечения глиобластомы (ГБ) .

Что они обнаружили? В этом типе опухоли ген MGMT , белок, нормальной функцией которого является восстановление ДНК , часто гиперметилирован, то есть подавлен. Это приводит к тому, что клетки накапливают генетические повреждения, поскольку у них отсутствует защита, предотвращающая раковые мутации. Получив эту информацию, которая изначально была негативной, исследователи задали себе следующий вопрос: если эти опухолевые клетки не могут восстановить свою ДНК, можем ли мы использовать это отсутствие защиты в своих интересах? И на основе этой гипотезы они продемонстрировали, что могут использовать противораковые препараты, предназначенные для повреждения ДНК против глиом. Такие препараты, как темозоломид или дакарбазин, не действуют на здоровые клетки (а также на многие раковые клетки), поскольку они восстанавливают часть повреждений с помощью белков, таких как MGMT. При глиоме, поскольку они заблокированы, они не могут предотвратить эти поражения, и лечение убивает опухолевые клетки .

Таким образом, исследование стало первым случаем прецизионной медицины, основанной на эпигенетике. То есть, для определенного типа опухоли выбиралось определенное лечение в зависимости от того, как регулировался ген (не от того, был ли он мутирован, а от того, был ли он метилирован). Это оказало влияние как на подход к заболеванию, так и на продолжительность жизни пациентов . Четверть века спустя мы поговорили с его авторами, чтобы узнать больше о значимости их открытия и о том, как за последние годы изменилось лечение этого заболевания.

«Наше исследование впервые позволило классифицировать пациентов на основе того, будут ли они реагировать на химиотерапию».

ПРОСИТЬ. Какое влияние оказали ваши исследования на лечение глиобластомы?

Д-Р. Хесус Гарсия-Фонсильяс. Проведенное нами совместное исследование изменило ход лечения глиобластомы, впервые позволив охарактеризовать, каким пациентам полезна ключевая терапевтическая группа для этих опухолей: нитросульфуры, включая темозоломид.

Д-Р. Манель Эстеллер. Наше исследование впервые позволило классифицировать пациентов на основе того, будут ли они реагировать на химиотерапию: у пациентов с метилированием в гене MGMT наблюдался дополнительный показатель выживаемости на тринадцать месяцев. Это также привело к тому, что тем пациентам, которые не были метилированы, стали назначать более высокие дозы препарата для достижения аналогичного эффекта. С другой стороны, это также позволило включить этих пациентов в новые клинические испытания с разрабатываемыми препаратами.

В. Как открытие повлияло на продолжительность жизни?

Д-Р. Дж. Г.-Ф. Продолжительность жизни пациента с диагнозом глиобластома составляет менее шести месяцев. Комбинированная химиотерапия с темозоломидом и лучевой терапией значительно улучшает выживаемость, достигая 26,5% в течение двух лет по сравнению с 10,4% при использовании только лучевой терапии.

Д-Р. Общая выживаемость больных ГБ за последние годы увеличилась, однако не достигла желаемых показателей. Одной из проблем является то, что они плохо реагируют на иммунотерапию, которая является самым инновационным методом лечения в онкологии за последние годы и дает хорошие результаты при раке легких.

В. Есть небольшой процент пациентов, чья выживаемость превышает статистику в Великобритании. Какие факторы у них общие?

Д-Р. Дж. Г.-Ф. Этот эпигенетический профиль, возможно, является фактором, наилучшим образом определяющим потенциальных пациентов, которые могут прожить долгую жизнь с этим диагнозом. Однако при этой патологии мы все еще далеки от концепции длительной выживаемости, достигнутой при других типах опухолей.

Д-Р. МЭ С момента нашего открытия число биомаркеров в глиомах, связанных с улучшением или ухудшением течения заболевания, увеличивается. Используя несколько генетических изменений, мы можем предсказать, будет ли ГБ быстро прогрессировать или пациент переживет адский двухлетний барьер. Однако существует также небольшая подгруппа глиом, у которых наблюдается очень высокая выживаемость, превышающая пять лет. Проводя исследования в Испании, мы обнаружили, что у 100% из них метилированный MGMT, что дает им часть преимущества в продолжительности жизни.

Но это еще не все. В недавнем исследовании, которое мы провели совместно с Национальным институтом рака США, мы выявили, что у этих «исключительно реагирующих пациентов» имеется несколько сопутствующих молекулярных поражений (включая метилирование гена MGMT), которые обеспечили им великолепную комбинацию генетического материала, делающую их чувствительными к современным методам лечения. Этот тип исследований демонстрирует важность проведения геномных и эпигенетических исследований на образце, полученном при хирургическом вмешательстве в отношении ГБ, а также на материале, присутствующем в жидкой биопсии (крови), с целью прогнозирования прогрессирования заболевания и, прежде всего, определения того, на какие одобренные препараты и препараты, находящиеся в стадии клинических испытаний, пациент особенно восприимчив.

В. Какие аспекты имели основополагающее значение для эволюции терапевтического подхода к этому заболеванию с момента публикации исследования?

Д-Р. Дж. Г.-Ф. Возможно, одним из достижений, позволивших добиться наибольшего прогресса в терапевтическом подходе к глиобластомам, является молекулярная характеристика для выявления потенциальных мишеней для новых методов лечения, что открывает новую область прецизионной онкологии. В этом смысле геномные и эпигенетические исследования являются важнейшими элементами перед принятием решения о какой-либо терапии для этого типа опухоли.

«Использование TTFields с темозоломидом явно улучшает общую выживаемость у пациентов с глиобластомой».

В. Одним из последних достижений в области ГБ стала терапия TTFields ( Tumor Treating Fields ), при которой используются электрические токи, предотвращающие пролиферацию опухолевых клеток, что показало значительные преимущества в плане выживаемости пациентов. В каких случаях это показано? С какими другими методами лечения его обычно сочетают?

Д-Р. Дж. Г.-Ф. Применение TTFields в сочетании с темозоломидом эффективно во всех подгруппах и явно улучшает общую выживаемость пациентов с глиобластомой с показателем 43% через два года и 13% через пять лет, тем самым увеличивая медиану с 16 месяцев до 20 месяцев. Полученные данные весьма значимы и обнадеживают.

Д-Р. МЭ — это не моя область знаний, но терапия TTFields выглядит очень многообещающей. У нас уже были предыдущие данные о том, что, комбинируя лекарства с другими методами лечения, такими как лучевая терапия, мы выигрываем несколько месяцев в борьбе с болезнью. Однако этот новый неинвазивный метод противораковой терапии, по-видимому, добавляет еще несколько месяцев, тем самым увеличивая общую выживаемость. Кроме того, это может быть связано с химиотерапией или другими более молекулярными методами лечения. Кроме того, по-видимому, этот метод имеет мало побочных эффектов и показывает хорошие результаты в клинических испытаниях и на практике.

В. Какие еще направления исследований в области ГБ в настоящее время являются наиболее перспективными?

Д-Р. Дж. Г.-Ф. Существуют два таргетных метода лечения на основе CAR-T (CART-EGFR-IL13Rα2 и CARv3-TEAM-E), которые открывают путь надежды в лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой; Однако пока еще слишком рано говорить о том, какое влияние они могут оказать и можно ли будет использовать их раньше на передовой. Основные направления исследований этого типа опухолей основаны на молекулярных и биологических исследованиях для разработки целевых стратегий, подобных упомянутым. Эти исследования потенциально могут дать весьма многообещающие результаты, если нам удастся выявить пациентов, которым они принесут наибольшую пользу.

Д-Р. МЭ В подгруппах пациентов с ГБ с изменениями в других генах, таких как EGFR и IDH1, в настоящее время начинают использовать небольшие молекулы-ингибиторы, и наблюдается определенное преимущество в выживании. Однако сейчас большие надежды возлагаются на две области: использование индивидуальных вакцин против антигенов конкретной ГБ для предотвращения рецидива опухоли и первые испытания иммуноклеточной терапии. Последний сценарий предполагает применение клеток CART (самонаводящихся Т-клеток), которые оказались столь успешными при лейкозах и В-клеточных лимфомах, но теперь нацелены на специфический антиген этого типа опухоли мозга.

В. ИИ уже оказывает влияние на различные области медицины, включая исследования глиобластомы? Какой прогресс ожидается в этом направлении в ближайшие годы?

Д-Р. Дж. Г.-Ф. ИИ стал одной из важнейших методологий анализа молекулярных данных, а также его взаимосвязи с визуализацией для выявления новых целей в лечении этих опухолей. Использование сверточных нейронных сетей (CNN) облегчает определение характеристик пациентов, наиболее эффективно реагирующих на терапию, и открывает новые методы лечения, которые ранее не рассматривались.

Д-Р. МЭ Искусственный интеллект производит революцию в медицине и особенно в онкологии. Это позволяет нам выбирать молекулярные изменения, которые вероятно связаны с лучшим ответом на препарат, объясняет, почему опухоли не являются однородными, а неоднородными, и начинает облегчать диагностику сложных случаев и подтипов.

Пример: сегодня существуют системы, которые на основе простого среза хирургического образца не только сообщают, к какому подклассу относится опухоль, но и начинают делать выводы о ее мутациях, даже без проведения секвенирования ДНК. Его четкое клиническое применение пока отсутствует, но мы всегда должны помнить, что наше настоящее — это вчерашнее будущее.

В. Ассоциация пациентов с опухолями головного мозга и нервной системы (Astuce Spain) недавно осудила неравенство в доступе к этому лечению между различными сообществами. Что можно сделать, чтобы улучшить ситуацию?

Д-Р. Дж. Г.-Ф. Очень важно отметить, что эти методы лечения требуют обучения и инструктажа для команды, которая их проводит, и крайне важно содействовать доступу к ним по всей стране, чтобы все пациенты, которые в них нуждаются, могли получить пользу.

Д-Р. МЭ Самый важный шаг — сократить бюрократию. Трудно стандартизировать процессы диагностики и лечения в сообществах с разными ресурсами и характеристиками населения, но то, что должно быть простым и быстрым, — это то, что если пациент не может получить терапию в своем районе, его случай можно направить в другое сообщество, где такая технология доступна. Вот тут-то и должны вмешаться администрации, сделав это возможным.